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维达列汀制备及其衍生物的合成研究

作　者: 张检
导　师: 胡湘南
学　校: 重庆医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 二肽基肽酶-Ⅳ 胰高血糖素样肽-Ⅰ 维达列汀工艺改进结构修饰
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的问世是糖尿病药物治疗领域的重大突破，这类药物通过抑制二肽基肽酶-Ⅳ来延长胰高血糖素样肽-Ⅰ的活性，从而间接的促进胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌、保护β细胞、增加胰岛素敏感性和抑制胃排空，最终达到控制血糖浓度的目的。因此，抑制二肽基肽酶-Ⅳ的药物成为了新型的抗糖尿病药物之一。诺华公司研究开发用于治疗二型糖尿病的维达列汀是氰基吡咯烷类二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂，已于2008年正式在欧州上市。它作为一种具有竞争性、可逆性、选择性的二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂用于二型糖尿病的治疗，研究其制备工艺具有重大意义。本论文在参照相关制备路线的基础上，最终选择L-脯氨酸做为起始原料，经过氯乙酰化、羧基氨化和酰胺脱水得到中间体N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，然后再与3-氨基金刚烷醇发生亲核取代反应得到维达列汀。最后测定了维达列汀的纯度，并通过熔点、薄层、红外光谱和核磁对它进行了鉴定。本文的第二个任务是维列汀的结构改造。有专利报道维达列汀用硫辛酸酰化后得到硫辛酰维达列汀，并经药理实验证明改造后的衍生物降血糖作用提高。借鉴硫辛酰维达列汀结构改造的成功经验，我们对维达列汀进行了结构改造，期望获得降糖效果显著以及药物副作用更少的新化合物。本文用对甲苯磺酰氯和邻乙氧基苯甲酰氯对维达列汀进行了衍生，成功得到对甲苯磺酰维达列汀和邻乙氧基苯甲酰维达列汀两个新衍生物。综上所述，本文对维达列汀进行了制备工艺和结构改造的研究，结果初步达到了本文设计的目的和要求。

全文目录

英汉缩略语名词对照  6-7
摘要  7-9
ABSTRACT  9-11
前言  11-14
第一部分维达列汀制备研究  14-33
  前言  14-17
  第一节维达列汀的合成路线设计  17-22
    1.中间体 N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成路线选择  17-18
    2.中间体 3-氨基金刚烷-1-醇的合成路线选择  18-19
    3.维达列汀的合成路线选择  19-20
    4.实验原理与反应机理  20-22
  第二节维达列汀的制备  22-33
    1.试剂与仪器  22-23
    2.实验方法  23-32
    3.实验结论  32-33
第二部分维达列汀衍生物的合成研究  33-55
  前言  33-35
  第一节衍生物中间体的合成  35-44
    1.邻乙氧基苯甲酸的合成路线设计  35-37
    2.试剂与仪器  37-38
    3.实验方法  38-42
    4.实验结论  42-44
  第二节维达列汀衍生物的合成  44-55
    1.对甲苯磺酰维达列汀的合成  44-48
    2.邻乙氧基苯甲酰维达列汀的合成  48-53
    3.实验结论  53-55
全文总结  55-56
参考文献  56-59
文献综述  59-68
  参考文献  64-68
致谢  68-69
研究生学习期间的成果及发表的论文  69-70

维达列汀制备及其衍生物的合成研究

内容摘要

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