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二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂维达列汀的合成研究

作　者: 王延安
导　师: 马玉卓
学　校: 广东药学院
专　业: 药物化学
关键词: 二肽基肽酶Ⅳ 维达列汀 合成 糖尿病 分子对接
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


糖尿病是一种慢性代谢性疾病,其可引发动脉粥样硬化及冠心病造成患者死亡。据国际糖尿病联合会最新数据显示,目前全球有2.85亿糖尿病患者,预计到2030年患病总人数将超过4.35亿。目前我国糖尿病患者也已达到4320万,而现有治疗药物对胰岛β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用,并且其降糖作用缺乏葡萄糖依赖性。胰高血糖素样肽-1有效解决了上述问题,然而它在体内能被二肽基肽酶Ⅳ迅速降解。因此,研究开发二肽基肽酶Ⅳ抑制剂用于治疗2型糖尿病具有重要意义。维达列汀是由诺华公司研究开发的氰基吡咯烷类特异性DPP-Ⅳ抑制剂,已于2008年2月正式在欧盟各国上市,用于治疗2型糖尿病。无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用,均能显著降低糖基化血红蛋白水平,具有良好的耐受性且无显著不良反应,是一个具有良好应用前景的糖尿病新药,本药物还未在我国上市。本文在参照相关文献的基础上,以L-脯氨酸为原料,经N-氯乙酰化、羰基氨基化和酰胺脱水反应得到关键中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈（2-2）,它与3-羟基-1-金刚烷胺（2-3）缩合得到目标产物维达列汀,总收率为40.4%,高于文献报道（22.3%）。维达列汀的化学结构经1H-NMR、MS、IR和元素分析表征,测得[α]D25 -1.013(c 1.00g﹒100mL-1, CH3OH)在合成化合物（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酸和2-3时,采用微波辅助合成,不仅收率高于文献值,而且使反应时间明显缩短;在合成化合物2-2的过程中,用三氯氧磷替代了价格昂贵的三氟乙酸酐,不仅节约了成本,而且使收率明显高于文献报道。在（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酰胺的合成过程中,通过延长N, N-二环己基碳二亚胺（DCC）的滴加时间,使收率（62.7%）明显高于文献值（52.5%）。本文利用AutoDock4.2等分子对接软件研究了维达列汀与细胞色素P450的三个亚型（3A4,1A2,2C9）的相互作用,结果发现维达列汀对细胞色素P450的这三个亚型作用微弱,这与文献报道目标分子既不会抑制也不会诱导CYP450的活性相吻合。此外,还利用此软件探讨了目前上市或处于Ⅲ期临床阶段的DPP-Ⅳ抑制剂（如西他列汀、维达列汀、沙克列汀、地那列汀和阿洛列汀）和靶酶DPP-Ⅳ的相互作用,所得结合作用模式结果与文献报道的X-射线衍射晶体吻合。

全文目录


摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
第一章 前言  9-23
  1.1 糖尿病概述  9-10
  1.2 GLP-1 及其作用机制  10-12
    1.2.1.G LP-1 的降血糖作用机制  11-12
  1.3 DPP-Ⅳ及其抑制剂  12-17
    1.3.1 DPP-Ⅳ酶及其结合位点的结构特征  12-13
    1.3.2 DPP-Ⅳ抑制剂的分类及结构特征  13-17
  1.4 维达列汀  17-23
第二章 合成路线的设计与选择  23-28
  2.1 维达列汀的合成路线选择  23-28
第三章 结果与讨论  28-39
  3.1 化学实验部分讨论  28-35
    3.1.1 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(2-4)的合成  28-29
    3.1.2 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(2-1)的合成  29-31
    3.1.3 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(2-2)的合成  31-32
    3.1.4 3-羟基-1-金刚烷胺(2-3)的合成  32-34
    3.1.5 维达列汀的合成  34-35
  3.2 维达列汀及其主要中间体的波谱解析  35-39
    3.2.1 维达列汀主要中间体的波谱解析  35-36
    3.2.2 维达列汀的波谱解析  36-39
第四章 实验部分  39-44
  4.1 主要试剂、规格和厂家  39-40
  4.2 主要分析仪器  40
  4.3 实验  40-44
    4.3.1 维达列汀的合成  40-43
    4.3.2 旋光度的测定  43-44
第五章 维达列汀与代谢酶CYP450 和靶酶DPP-Ⅳ的分子模拟  44-57
  5.1 分子对接  44-45
  5.2 AutoDock 软件  45-46
  5.3 实验方法  46-48
    5.3.1 实验所用程序与网站  46
    5.3.2 实验所用受体的准备  46
    5.3.3 化合物分子三维结构模拟构建  46-47
    5.3.4 分子对接  47-48
  5.4 对接结果与讨论  48-57
    5.4.1 维达列汀与代谢酶 CYP450 的分子模拟  48-52
    5.4.2 DPP-Ⅳ抑制剂与靶酶 DPP-Ⅳ的分子模拟  52-57
第六章 结论  57-58
参考文献  58-63
攻读学位期间发表的论文  63-64
致谢  64-65
附图  65-70

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 胰岛疾病 > 糖尿病
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