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早期肾移植术后受者BK病毒活化的研究

作　者: 王新颖
导　师: 石炳毅
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 免疫学
关键词: BKV BKV血症 PCR方法免疫抑制剂
分类号: R699.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

BK病毒（BK virus，BKV）属于多瘤病毒家族属，该病毒在正常人群中的血清学阳性率不低于80%。BKV初次感染发生在儿童时期，随后潜伏在人体中,通常情况下不会损害机体和致病。肾移植术后，在免疫抑制剂等因素作用下，BKV可以发生活化引起感染，且能进一步发展为BK病毒肾病（BK polyomavirusnephropathy, BKVN）。BKVN的主要病理表现为肾小管间质性损伤，移植肾脏丢失率可达15-30%。目前，BKV感染是影响移植肾脏长期存活的重要因素之一，但感染机制和危险因素还不够明确，同时缺乏特异性的抗病毒药物。因此，如何早期诊断出BKV的活化，并适时采取干预方案已成为有效预防和判断预后的关键。BKV的实验室检测包括以下几种方法：尿液细胞学检测、尿液和血液中BKVDNA的PCR检测、组织病理学检测以及抗体BKV IgG和BKV IgM检测等。根据临床需要，目前使用较多的检测方法是通过PCR方法检测尿液或血液中的BKV载量来判断病毒的再活化情况。但是对尿液或血液中哪种检测方法更有利于临床应用和治疗尚未明确，对BKV活化情况与移植肾脏功能的影响关系尚不清晰，同时对BKV监测的时间和干预措施尚无统一的标准。为此，本研究在此基础上，采用PCR方法对BKV DNA载量进行定量检测和组织病理学方法对BKVN进行诊断，以评价BKV活化对移植肾功能的影响。同时定期对肾移植受者进行BKV监测，分析其早期规律监测的价值，并讨论BKVN患者的诊治方案，为临床有效的控制BKVN的发生提供理论和实际依据。一、BKV活化情况对移植肾功能影响的研究2010年3月-2011年2月在我移植研究所进行同种异体肾移植术的92例受者（其中男性63例（68.48%），女性29例（31.52%），平均（41.50±10.50）岁，收集其中段晨尿和EDTA抗凝血，中段晨尿用无菌尿管收集20ml，EDTA管采血3-5ml，立即送检。每人至少收集3份连续的标本列为实验数据。应用实时定量PCR方法分别测定肾移植受者中尿液和血浆的BKV DNA载量。当受者血清肌酐不明原因的持续升高或尿液PCR检测BKV DNA载量≥107copies/ml或血浆载量≥10~5copies/ml时建议进行肾组织穿刺检查。结果发现，92例肾移植受者中，28例受者尿液BKV阳性（BKV尿症，占30.44%），11例血浆BKV阳性（BKV血症，占11.96%）。BKV尿症患者的BKV DNA载量中位值为1.37×10~7（3.53×10~5-5.69×108）copies/ml，BKV血症患者的BKV DNA载量中位值为4.05×10~4（8.98×10~3-2.31×10~5）copies/ml，且同时伴有BKV尿症。移植肾脏穿刺组织学检查发现，共有4例患者确诊为BKVN，其中3例处于A期，1例处于B期。BKVN患者的血浆BKV DNA载量中位数为3.81×10~5（2.62×10~5-7.93×10~5）copies/ml。通过监测血清肌酐发现，患者诊断为BK病毒血症时的血清肌酐中位值为167.85(105.70-203.10) μmol/L，与诊断前的102.16(84.93-119.5)μmol/L相比显著升高，具有统计学差异（P=0.001）；BKV尿症患者血清肌酐的变化无统计学差异。二、早期规律监测BKV活化情况的前瞻性研究收集2011年3月-2011年4月在我移植研究所进行同种异体肾移植术的117例受者（其中男性77例（65.81%），女性40例（34.19%），平均（39.85±11.62）岁）的EDTA抗凝血3-5ml。应用实时定量PCR方法分别于术后0.5，1，3，6，9，12个月共6个时间点测定肾移植受者血浆BKV DNA载量。同时监测患者的血清肌酐值和免疫抑制剂药物浓度。根据监测结果，适时降低免疫抑制剂剂量剂量等临床干预并建议行移植肾穿刺活组织检查。结果发现，117例患者中，发生BKV血症25例（21.37%），中位时间为术后3个月（1-6个月），BKV DNA载量中位值为6.2×10~3（3.28×10~3-2.7×10~4）copies/ml。确诊BKVN患者1例（0.086%），时间为移植后8个月。BKV血症患者在术后第3个、6个月、9个月时的血清肌酐值与正常患者相比，具有明显统计学差异（P值均<0.05）；通过多变量的Logistic回归分析，对BKV血症发生的危险因素如肾移植受者性别、年龄、免疫抑制剂（FK506和CsA）、MMF、免疫抑制诱导方案、急性排斥反应、肺炎、DGF、CMV等进行多因素参数统计分析，发现FK506与BKV血症有显著的相关性，P=0.018，<0.05），未发现其他因素与BKV血症有明显的相关性（P>0.05）；BKV DNA载量在FK506和CsA两种治疗组中相比，具有明显的统计学差异（P<0.05）；降低免疫抑制剂剂量后发现，随着FK506药物浓度的降低，血浆BKV DNA载量和血清肌酐水平呈现同时下降趋势；而CsA血药浓度降低后，血浆BKV DNA载量和血清肌酐水平并未呈现出同步下降的趋势。三、BKVN的临床分析和治疗策略探讨共有5例患者确诊BKVN，发生率为2.39%。BKVN的病理学特点包括受感染的肾小管上皮细胞核内病毒包涵体，肾小管萎缩、炎性细胞浸润，间质纤维化，SV40T免疫组化染色阳性。5例BKVN患者确诊后及时降低免疫抑制剂剂量或将FK506转换为CsA，并监测药物浓度使FK506血药浓度控制在4-6ng/ml，CsA血药浓度控制在150ng/ml以下，同时将MMF剂量减为≤1g/d，激素剂量维持不变（10mg/d）；1例BKVN的患者加用来氟米特的治疗。经过平均3个月（2-4个月）的干预治疗，患者的血浆BKV DNA载量转为阴性，尿液BKV DNA载量明显下降（<5.58×10~5copies/ml），同时血清肌酐水平较前均有下降，说明移植肾功能有所恢复。结论：BKV活化出现在肾移植术后的早期，发生BKV血症时其移植肾功能可能受到一定程度的损伤；FK506剂量/浓度与CsA剂量/浓度比较，前者与BKV血症的发生存在相关性，接受FK506治疗的患者可能更容易发生BKV的活化；发现病毒血症后及时予以降低免疫抑制剂剂量，尤其是降低FK506的药物浓度，移植受者肾功能好转，提示在应用FK506的移植受者降低免疫抑制药物干预性治疗有效；早期规律监测BKV血症并及时予以降低免疫抑制剂剂量的治疗能有效预防BKVN的发生。

全文目录

缩略词表  4-5
中文摘要  5-8
Abstract  8-11
前言  11-14
第一部分 BKV 活化对移植肾功能影响的研究  14-23
  1 实验材料  14-15
  2 实验方法  15-18
  3 结果  18-21
  4 讨论  21-23
第二部分早期规律监测 BKV 血症的前瞻性研究  23-37
  1 实验材料  23
  2 实验方法  23-25
  3 实验结果  25-34
  4 讨论  34-37
第三部分 BKVN 的临床分析和治疗策略探讨  37-44
  3.1 5例 BKVN 患者的病例资料回顾  37-38
  3.2 BKVN 患者的病理学检查结果  38-41
  3.3 BKVN 患者的临床病理联系  41-43
  3.4 肾移植术后 BKVN 的治疗策略探讨  43-44
结论  44-45
参考文献  45-50
肾移植术后 BKV 感染研究进展综述  50-61
  参考文献  56-61
发表论文  61-67
个人简历  67-68
致谢  68

早期肾移植术后受者BK病毒活化的研究

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