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CA自微乳的研制

作　者: 周立明
导　师: 贺建功；王会娟
学　校: 河北医科大学
专　业: 药剂学
关键词: 免疫抑制剂自微乳药物传递系统表面活性剂高效液相色谱法液相色谱-串联质谱法药物代谢动力学生物利用度
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

CA是由藤泽制药公司于1982年提取的一种真菌代谢产物。适用于防治器官移植后的排斥反应,其临床疗效是环孢素(CsA)的10～100倍。CA自1989年试用于临床以来,取得了良好的评价。现已作为预防、治疗排斥反应以及自身免疫性肝炎的一线药物。目前国内市场主要为进口的CA固体分散体胶囊,价格昂贵。由于CA在水中几乎不溶,溶解度仅为2～3μg/ml,并且CA很不稳定,因此本研究选择了制备一种能增大CA溶解度,提高其稳定性的制剂。自微乳药物传递系统(self-microemulsifying drug delivery system,SMEDDS)由油相、乳化剂和助乳化剂组成,口服后在胃肠蠕动下自发分散形成微乳,SMEDDS可作为水难溶性药物的载体,可提高药物的溶出度和渗透率,能增加药物的口服生物利用度,近年来受到药学领域的瞩目。结合CA的理化性质和SMEDDS在提高难溶性药物生物利用度方面的优势,本课题选择了制备CA自微乳,并对其稳定性和生物利用度进行了研究。目前国内外还未有CA自微乳剂型上市,因此CA自微乳的研究具有现实意义。目的:选择合适的乳化剂、助乳化剂、油相、稳定剂,制备CA自微乳。建立CA自微乳体内、外分析方法,对CA自微乳进行质量评价,并对CA自微乳的稳定性和生物利用度进行考察。方法:1 CA自微乳的制备:首先对空白自微乳的基本处方进行了筛选并确定了空白处方的组成。然后对稳定剂进行了筛选,选择稳定剂A作为CA自微乳的稳定剂,选择BHT作为抗氧剂。在处方优化过程中,确定了处方的含药量,对处方中的乳化剂、助乳化剂、油相以及稳定剂的用量进行了优化。按优化后的处方制备稳定性较高的CA自微乳,并压制CA自微乳软胶囊,用于溶出度测定和动物试验。2 CA自微乳的质量评价:建立CA自微乳含量和溶出度测定的HPLC方法。对CA自微乳的外观、粘度和稀释后微乳的粒径、Zeta电位进行考察。按最佳处方制备CA自微乳,分别进行高温试验、强光照射试验、加速试验和长期稳定性试验,对其稳定性进行考察。3 CA自微乳的药代动力学研究:以健康雄性家犬为试验动物,考察CA自微乳软胶囊的药代动力学,并与参比制剂进行了比较。采用单剂量方式口服给药(0.5mg/kg),定时股静脉取血,用液相色谱-串联质谱法测定血药浓度。采用3p87程序对血药浓度数据进行处理,对比两制剂在家犬体内的生物利用度。结果:1从稳定性、稀释后粒径、溶出度、生物利用度等方面综合考虑,最终确定了CA自微乳的最佳处方为: CA 0.5g聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH40) 40g 1,2-丙二醇15g小分子酯(CP) 44g稳定剂A 1.0g BHT 0.05g2 HPLC测定CA自微乳含量的标准曲线方程为: A=1.6225×104X-9.9332×103,(r=0.9999, n=7)溶剂选用50%的乙腈-水溶液,此时CA异构体Ⅱ的转化比例为4.93%。方法平均回收率为99.89%,低、中、高3种浓度样品的日内测定结果的相对标准偏差(RSD)分别为1.43%、1.57%、0.58%(n=6);中浓度样品日间测定结果的RSD为1.32%(n=6),均符合中国药典规定。3 HPLC测定CA自微乳软胶囊溶出度的标准曲线方程为: A=7.253×104X-8.996×103,(r=0.9999, n=7)溶出度测定方法按中国药典2005年版附录XC第三法,溶出介质为纯水100ml,水温为37±0.5℃,转速为100r/min。低、中、高三种浓度样品的回收率分别为99.14%、99.51%、99.59%,连续测定浓度为0.01mg/ml的同一样品6次,峰面积的RSD值为1.43%,符合中国药典规定。4 CA自微乳的质量评价及稳定性研究按最佳处方制备的CA自微乳为无色透明均一的液体,25℃时,粘度为46.0mPa·s;CA自微乳用重蒸水稀释200倍后,形成微乳的粒径约为17nm,Zeta电位为-21.3mV(25℃)。高温试验结果表明CA自微乳在60±2℃下放置10天,样品外观、粘度、粒径无明显变化,但含量约降低了5%,有关物质增长了0.41%;强光照射试验发现,CA自微乳对4500±500lx的强光敏感,放置10天后有关物质略有增加;加速试验显示CA自微乳在40±2℃,相对湿度75±5%条件下加速6个月,三批样品的外观、粘度、粒径均无明显变化,含量约降低了3%,有关物质在2%以内;长期稳定性考察显示9个月后三批样品有关物质分别为0.29%、0.27%、0.24%,含量降低值在1%以内,结果表明在25±2℃条件下,CA自微乳的稳定性较高。5采用3p87程序对血药浓度数据进行处理,结果表明最佳拟合模型为二级模型一级吸收,权重因子为1/c2。CA自微乳软胶囊和参比制剂的药物动力学参数分别为:t1/2 (α):1.37 h,2.39 h;t1/2 (β):13.13 h,19.54 h;T(peak):0.79 h,2.92 h;C(max):36.21 ng/ml,11.49 ng/ml; AUC:238.29 (ng/ml) *h,174.47 (ng/ml) *h。结论:按最优化处方制备的CA自微乳,物理和化学稳定性均较高,25±2℃条件下放置9个月,CA自微乳外观、粘度、粒径及Zeta电位均无变化,含量降低值小于1%,有关物质在0.3%以内。CA自微乳的生物利用度高于参比制剂。本研究显著提高了CA在自微乳基质中的稳定性,在开发CA自微乳剂型方面取得了突破性进展。

全文目录

中文摘要  5-8
英文摘要  8-12
研究论文 CA 自微乳的研制  12-74
  引言  12-13
  第一部分 CA 自微乳的制备  13-29
    前言  13
    材料和方法  13-17
    结果  17-21
    附图  21-24
    附表  24-27
    讨论  27-28
    小结  28
    参考文献  28-29
  第二部分 CA 自微乳的质量评价  29-53
    前言  29
    材料和方法  29-34
    结果  34-38
    附图  38-45
    附表  45-51
    讨论  51-52
    小结  52
    参考文献  52-53
  第三部分 CA 自微乳在家犬体内的药代动力学研究  53-74
    前言  53
    材料和方法  53-56
    结果  56-60
    附图  60-66
    附表  66-72
    讨论  72
    小结  72-73
    参考文献  73-74
结论  74-75
综述  75-86
  自微乳给药系统的研究进展  75-83
  参考文献  83-86
致谢  86-87
个人简历  87

CA自微乳的研制

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