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查尔酮类化合物的设计、合成与生物活性研究

作　者: 张彦文
导　师: 姚智
学　校: 天津医科大学
专　业: 免疫学
关键词: 查尔酮抗肿瘤抗炎先导化合物药物设计合成筛选构效关系
分类号: R284.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

目的：查尔酮类化合物以1,3-二苯基丙烯酮为基本骨架结构,为多种药用植物的有效成分,具有广泛的生物学活性。本实验的目的是在综合国内外大量文献与研究的基础上,设计、合成新结构类型的查尔酮类化合物,进行生物活性筛选,结合采用先进的计算机辅助药物分子设计技术,对得到的目的化合物,在SGI RZ4000图形工作站上进行能量优化,构象分析,探讨、完善查尔酮的构效关系研究,寻找活性依据,以期得到具有抗肿瘤或抗炎活性的先导化合物,同时可为新药设计和开发提供有价值的信息。方法：在综合国内外大量文献与研究的基础上,按照新药开发的基本途径与思路,首先依据国内外文献关于抗肿瘤查尔酮类化合物和抗炎查尔酮类化合物构效关系的初步研究及第三代芳香维甲类的经典构效关系研究,设计并合成新结构类型的查尔酮类化合物,并对目标化合物的药理活性进行评价,主要进行抗促癌活性筛选,即拮抗TPA对细胞间隙信息传导抑制的实验；抗炎活性筛选,进行LTD4受体拮抗率评价和PLA2活性抑制率评价。其次结合药理活性筛选结果在Silicon Graphics IRIS Indigo RZ4000图形工作站上,用Tripos公司提供的SYBYL7.3软件包进行所有合成化合物的能量优化及构象分析,最终在SGI-Indigo RZ4000图形工作站上建立了具有预测能力CoMFA模型,即抗肿瘤查尔酮类化合物的三维构效关系模型(3D-QSAR)探讨其构效关系,用于指导设计新的化合物分子,并预测新分子的生物活性。结果：首次将查尔酮类化合物的A环(或B环)以一定的空间位阻大、疏水性强的叔丁基取代,通过不断地变换B环(或A环)的取代基,并结合改变两环间的共轭结构,设计并合成了24个查尔酮类化合物,所有合成的目标化合物均经质谱及元素分析方法鉴定了它们的结构,全部为未见报道的新化合物。对其中的18个化合物进行了抗促癌活性筛选,所有实验的化合物均有抗促癌活性,其中有4个化合物的活性较强,有两个化合物可以开发为抗促癌的先导化合物。对其中的14个化合物进行了抗炎活性筛选,有4个化合物的LTD4受体拮抗率和PLA2活性抑制率均达到20%以上,有2个化合物该两项指标均达到30%以上,可作为具抗炎活性的先导化合物的后选化合物。用Tripos公司提供的SYBYL7.3软件包进行了所有合成化合物的能量优化,得到最低能量构象并进行了构象分析,建立了抗肿瘤查尔酮类化合物的三维构效关系模型(3D-QSAR)并探讨其构效关系。结论：本实验通过合成、筛选、能量优化及构象分析等工作,在SGI-IndigoRZ4000图形工作站上建立了具有预测能力CoMFA模型,即抗肿瘤查尔酮类化合物的三维构效关系模型(3D-QSAR)并探讨了其构效关系。研究结果表明,本实验初步探索了在全新药物设计(de novo Drug Design)方面进行计算机辅助设计、有机合成、生物活性检测“三位一体”的开发新先导化合物的途径；进一步阐明了抗肿瘤查尔酮类化合物的构效关系,同时也显示出对查尔酮类化合物进行结构改造,寻找新而良好的抗肿瘤及抗炎查尔酮类药物具有一定的前景。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-9
前言  9-13
  研究现状、成果  9-11
  研究目的、方法  11-13
第一部分目标化合物的设计与合成  13-34
  1 前言  13-17
  2 实验材料与方法  17-34
    2.1 对象  17
    2.2 方法  17-21
    2.3 结果  21-22
    2.4 讨论  22-23
    2.5 小结  23-34
第二部分目标化合物的药理活性评价  34-40
  1 前言  34
  2 实验材料  34-35
  3 实验方法  35
  4 实验结果  35-40
第三部分目标化合物的能量优化和构象分析及抗肿瘤(抗促癌)、抗炎查尔酮类化合物构效关系探讨  40-47
  1 前言  40
  2 实验仪器  40
  3 实验方法  40-44
  4 结果与讨论  44-47
结论  47-48
参考文献  48-52
发表论文和参加科研情况说明  52-53
综述  53-66
  查尔酮类化合物的药理作用和构效关系  53-62
  综述参考文献  62-66
致谢  66

查尔酮类化合物的设计、合成与生物活性研究

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