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5，6-二氢-（9H）-吡唑[3，4-c]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶类抑制剂和HSV-1抑制剂的定量构效关系

作　者: 霍金旭
导　师: 张卓勇
学　校: 首都师范大学
专　业: 分析化学
关键词: 定量构效关系 HSV-1 抑制剂模型比较分子场分析比较分子相似性指数分析全息定量构效关系分析
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

定量构效关系研究是应用各种统计学方法和理论计算方法研究化合物的结构与其各种物理化学性质以及生物活性之间的定量关系。定量构效关系在国际上是一个相当活跃的研究领域,是农业化学、生物学、环境化学、药物化学中的一个前沿课题,尤其是在环境毒理学评价以及计算机辅助药物设计领域定量构效关系研究引起了人们越来越多的注意,并得到了广泛的应用。本论文主要采用比较分子场分析法(CoMFA)、比较分子相似性指数法(CoMSIA)和全息定量构效关系法(HQSAR)分别对5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂和单纯疱疹病毒(HSV-1)抑制剂进行了研究。找到了对活性有重要影响的结构因素,这对于化合物结构修饰和发现具有活性的新药物具有重要的指导意义。本论文的第一章主要对定量构效关系的研究方法、进展及其应用等进行了综述。本论文第二、第三章分别利用比较分子场分析法(CoMFA)和全息定量构效关系法(HQSAR)研究了31个5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂分子的定量构效关系。分别建立该组化合物的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,探索其活性数据和三维结构参数的关系。比较分子场分析法最优模型的交叉验证相关系数q~2=0.565,非交叉验证相关系数R~2=0.867,标准误SE=0.362,F=49.782,立体场和静电场的贡献值分别为72.7%和27.3%。分子全息定量构效关系(HQSAR)分析方法建立的最优模型的交叉验证相关系数q~2=0.628,非交叉验证相关系数R~2=0.930,标准误差SE=0.277。同时探讨了分子全息长度、分子碎片大小以及碎片区分参数对HQSAR模型质量的影响。两个模型的预测能力都较好,笔者认为增大取代基体积和降低取代基电负性可以提高该类化合物的活性,这对该类化合物性质的预测及进一步合成工作有指导意义。论文的第四章采用比较分子场分析法(CoMFA)、比较分子相似性指数法(CoMSIA)和全息定量构效关系法(HQSAR)对40个单纯疱疹病毒(HSV-1)抑制剂分子进行了三维定量构效关系研究。分别考察了不同的叠合方法对场分析方法(CoMFA,CoMSIA)、不同场的组合方式对CoMSIA以及不同的碎片参数对HQSAR模型构建的影响。比较分子场分析法的模型最佳主成分数为6,相应的q~2和R~2分别为0.669和0.953,F值是94.011,标准误差SE是0.140,立体场、静电场的贡献分别0.787、0.213。由此可以看出,影响此抑制剂活性的主要由静电场和立体场二种因素。比较分子相似性指数分析法模型最佳主成分数为6,q~2和R~2分别为0.693和0.919,F值是52.912,标准偏差SE是0.183,立体场、静电场和氢键受体的贡献分别0.370、0.419和0.211。由此可以看出,影响此抑制剂活性的主要由静电场、氢键受体和立体场三种因素。对于全息定量构效关系分析法,分子碎片特征为原子类型(A)、化学键类型(B)、连接性(Co)、氢原子(H)、手性(Ch)和氢键给体和受体(DA)组合的情况下得到了最好的HQSAR模型,模型最佳主成分数为6,q~2和R~2分别为0.619和0.921,标准偏差SE是0.181。三种QSAR方法的结合对于研究该类抑制的活性与结构之间的关系是很有帮助的。结果表明取代基团在R2,R3位置是小基团且电负性较小有利于提高该类抑制的活性,除此之外,结果还给出了个别原子对抑制剂活性的影响。三种QSAR方法对HSV-1抑制剂的研究可以帮助近一步优化分子的结构和开发新HSV-1抑制剂。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-9
目录  9-12
第一章绪论  12-48
  1.1 定量构效关系发展简介  12-13
  1.2 二维定量构效关系研究方法  13-15
    1.2.1 Hansch法  13
    1.2.2 Free-Wilson法  13-14
    1.2.3 全息定量构效关系分析法  14
    1.2.4 分子连接性指数法  14-15
  1.3 三维定量构效关系研究方法  15-20
    1.3.1 距离几何法  15-16
    1.3.2 分子形状分析法  16
    1.3.3 比较分子场分析法  16-18
    1.3.4 比较分子相似性指数分析法  18
    1.3.5 分子对接方法  18-19
    1.3.6 虚拟受体方法  19-20
  1.4 多维定量构效关系研究方法  20-22
    1.4.1 4D-QSAR  20-21
    1.4.2 5D-QSAR  21-22
  1.5 定量构效关系中的分子结构参数  22-23
    1.5.1 经验参数  22
    1.5.2 拓扑参数  22-23
    1.5.3 量子化学参数  23
  1.6 QSAR研究中的参数选择方法  23-24
    1.6.1 逐步回归法  23-24
    1.6.2 变量最优子集回归  24
    1.6.3 遗传算法  24
  1.7 QSAR研究中的建模方法  24-31
    1.7.1 多元线性回归  25
    1.7.2 主成分回归  25
    1.7.3 偏最小二乘法  25-26
    1.7.4 人工神经网络  26-28
    1.7.5 支持向量机回归  28-31
  1.8 定量构效关系研究的应用  31-34
    1.8.1 计算机辅助药物设计领域  31-33
    1.8.2 环境化学中的应用  33-34
  1.9 结语与展望  34
  参考文献  34-48
第二章比较分子力场法研究5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂的定量构效关系  48-59
  2.1 引言  48
  2.2 方法与数据  48-53
    2.2.1 分子结构和生物活性  48-49
    2.2.2 活性构象的确定和分子叠合  49-51
    2.2.3 比较分子力场分析(CoMFA)与偏最小二乘法(PLS)分析  51-53
  2.3 结果与讨论  53-56
    2.3.1 COMFA模型  53-54
    2.3.2 CoMFA系数等势图  54-56
  2.4 结论  56-57
  参考文献  57-59
第三章 5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂的HQSAR研究  59-68
  3.1 引言  59-60
  3.2.方法和数据  60-62
    3.2.1 化合物的选择  60
    3.2.2 分子构建及结构优化  60-62
  3.3 分析全息的产生及建模  62
  3.4 结果与讨论  62-66
    3.4.1 碎片区分参数的影响  62-63
    3.4.2 碎片大小的影响  63-64
    3.4.3 分子全息模型  64-66
  3.5 结论  66
  参考文献  66-68
第四章 QSAR analyses on HSV-1inhibitors by CoMFA,CoMSLA and HQSAR  68-85
  4.1 Introduction  68-69
  4.2 Data set and methodology  69-74
    4.2.1 Biological data  69-71
    4.2.2 Molecular structure building and optimization  71
    4.2.3 Molecular alignment  71-74
  4.3 Results and discussion  74-82
    4.3.1 CoMFA  74-78
    4.3.2 CoMSIA  78-80
    4.3.3 HQSAR  80-82
  4.4 Conclusions  82-83
  References  83-85
攻读硕士学位期间发表及待发表的论文  85-86
致谢  86

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