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整合素拮抗剂分子对接及定量构效关系研究

作　者: 闫玉莲
导　师: 张述伟；李燕
学　校: 大连理工大学
专　业: 化学工艺
关键词: 三维定量构效关系 整合素αⅤβ3 整合素αⅡbβ3 比较分子场分析法 比较分子相似性指数分析法
分类号: TQ463
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


近年来,心脑血管疾病严重影响了人们的健康及生活质量。治疗此类疾病的注射剂药物,具有αvβ3/αⅡbβ3双料拮抗活性的药物小分子的发展情况引起了科学家们的广泛关注。本论文中,以102个具有哌嗪或哌啶环的药物小分子的两种拮抗活性为数据集,运用多种计算机模拟方法包括比较分子场分析法(CoMFA).比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)及分子对接方法建立定量构效关系及分子对接模型,讨论分子结构特点与生物活性的关系。得到基于配体的αvβ3和αⅡbβ3拮抗活性的三维定量构效关系模型显示较高的可靠性和预测能力。其中CoMFA模型,对于整合素蛋白受体αvβ3和αⅡbβ3拮抗活性统计学结果分别为:Q2=0.48、R2ncv=0.87及R2predd=0.71；Q2=0.50.R2ncv=0.85及R2pred=0.72.CoMSIA模型,对于受体αvβ3和αⅡbβ3拮抗活性统计学结果分别为：Q2=0.55.R2ncv=0.90及R2pred= 0.72；Q2=0.52.R2ncv=0.88及R2pred=0.74.通过对这两种活性等势线图和对接结果的比较分析,发现氢键作用是影响拮抗剂分子与蛋白受体αvβ3/αⅡbβ3粘附作用的主要因素,对接空腔中发生直接作用的关键氨基酸残基主要分别为：αvβ3为Arg214、Asn215、Ser123及Lys253；αⅡbβ3为Arg214、Asn215、Ser123及Tyr190。此外,分子上15号或16号位被卤素原子所取代,23号位被苯磺酰胺基取代,4位取代的哌啶环B被哌嗪环所取代时将有利于提高分子的αvβ3/αⅡbβ3受体拮抗活性。拮抗剂分子对avβ3和αⅡbβ3的拮抗活性具有线性相关性,说明这一系列分子对这两种蛋白质具有类似的作用机制。据我们所知,本文是首次对此类αvβ3/αⅡbβ3双料拮抗活性的药物小分子进行定量构效关系研究。所得结果有助于深入的研究和探讨此类分子的拮抗机制原理,并且对于新型的αvβ3/αⅡbβ3双料拮抗剂分子设计和合成具有一定的指导意义。

全文目录


摘要  4-5
Abstract  5-8
引言  8-9
1 文献综述  9-31
  1.1 计算机辅助药物设计  9-12
    1.1.1 概述  9
    1.1.2 计算机辅助药物设计方法的分类  9-12
  1.2 定量构效关系研究  12-19
    1.2.1 概述  12-13
    1.2.2 二维定量构效关系  13-15
    1.2.3 三维定量构效关系  15-17
    1.2.4 多维定量构效关系  17-19
  1.3 建模方法及评价参数  19-22
    1.3.1 偏最小二乘建模法  19-21
    1.3.2 常用模型评价统计量  21-22
  1.4 分子对接  22-24
    1.4.1 分子对接概述  22-23
    1.4.2 分子对接的种类  23
    1.4.3 几种有代表性的分子对接方法  23-24
  1.5 SYBYL软件简介  24-25
  1.6 研究对象  25-31
    1.6.1 抗血小板药物的分类  26-27
    1.6.2 整合素蛋白受体  27-31
2 数据和方法  31-38
  2.1 数据  31-35
  2.2 建模方法  35-38
    2.2.1 构象优化及分子叠合  35-36
    2.2.2 分子力场计算  36
    2.2.3 PLS分析  36
    2.2.4 分子对接  36-38
3 结果与讨论  38-57
  3.1 CoMFA和CoMSIA模型统计量分析  38-41
    3.1.1 整合素α_vβ_3的统计结果  39
    3.1.2 整合素α_(Ⅱb)β_3的统计结果  39-41
  3.2 3D-QSAR等势图结果和分析  41-47
    3.2.1 α_vβ_3受体等势图结果分析  41-44
    3.2.2 α_(Ⅱb)β_3受体等势图结果分析  44-47
  3.3 对接结果分析  47-51
    3.3.1 α_vβ_3受体对接结果  47-49
    3.3.2 α_(Ⅱb)β_3受体对接结果  49-51
  3.4 整合素蛋白受体α_vβ_3 and α_(Ⅱb)β_3模型结果的比较  51-57
    3.4.1 数据集两种拮抗活性的比较  51-52
    3.4.2 蛋白质晶体结构的叠合  52-54
    3.4.3 3D-QSAR结果比较  54-55
    3.4.4 等势线图结果比较  55-56
    3.4.5 α_vβ_3对α_(Ⅱb)β_3的选择性  56-57
结论  57-58
参考文献  58-64
附录A 数据集结构及活性  64-74
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  74-75
致谢  75-76

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
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