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含有哌啶环的生物活性分子的研究

作　者: 张建革
导　师: 闻韧
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: 哌啶哌啶-3-甲酸 1-苄基四氢异喹啉生物碱 GABA转运蛋白 GAT-1 抗癫痫 Wittig反应不对称催化氢化反应
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

不论是天然的还是非天然的哌啶衍生物均可表现出诸如抗肿瘤、抗炎、抗焦虑、抗癫痫等多种多样的生物活性。哌啶是正常存在于哺乳动物脑内的一个成分,具有较强的中枢神经系统活性,而哌啶-3-甲酸则显示了较好的GABA转运蛋白抑制活性。GABA转运蛋白特异性抑制剂（GAT-1）目前已成为筛选抗癫痫药物的主要靶点。除癫痫外,GABA转运蛋白在机体内有着多方面的生理功能,用GAT-1这一靶点来筛选它的特异性抑制剂,从而提高GABA在突触间隙的浓度,增强GABA能神经元功能,从而有望将此类抑制剂开发成相关疾病的治疗药物,例如抗癫痫、抗惊厥、镇痛等。国外研究发现的哌啶类衍生物具有很好的GAT-1抑制作用,而国内对此类GABA转运蛋白抑制剂的研究甚少,故本文将GAT-1作为研究神经系统疾病的生物靶分子,以目前唯一一个在临床使用的特异性的GAT-1抑制剂——Tiagabine和研究GAT-1抑制作用的商业性药理工具药NNC-711为先导化合物,设计合成一系列非天然的含哌啶环结构的化合物;本文用硫原子来代替Tiagabine结构中的1,1-二芳基乙烯基侧链中的碳原子来合成一系列有机硫醚化合物,以及将硫醚进一步转化成亚砜化合物,设计合成一类含硫的全新的化合物,并研究它们体外GAT-1抑制活性,进一步探索GAT-1抑制剂的构效关系;本文以具有一定中枢活性Reticuline作为一个天然的含有哌啶环结构的先导化合物,设计合成一系列天然异喹啉化合物及其衍生物,并利用中国科学院上海生化与细胞生物学研究所所建立的GABA转运蛋白（GAT-1）永久表达系（CHO细胞）为基础的高通量筛选技术平台,完成本文所合成化合物的体外GAT-1抑制活性筛选,从而为寻找具有调节中枢神经递质作用的治疗药物的先导化合物打下良好基础。本文共合成化合物166个,其中新化合物112个;共合成目标化合物53个,其中新化合物42个。本文共对78个化合物进行体外GABA转运蛋白（GAT-1）抑制活性筛选,其中包括53个目标化合物及25个前体化合物,并且取得了较好的实验结果。已测试的化合物中IC₅₀值达到10^-7M的有8个,其中Tiagabine衍生物有13a、13b、15a,NNC-711衍生物20a、20b、20e及NNC-711,含哌啶环的有机硫化合物26a（还有几个化合物没拿到测试结果）,这为今后的合成设计与活性筛选工作打下了很好的基础。已测试的化合物中IC₅₀值达到10^-6M的有9个,其中Tiagabine衍生物13c～13e、15b、15d、16b、16e,NNC-711衍生物20f,含哌啶环的有机硫化合物

全文目录

引言  8-9
中文摘要(关键词)  9-11
英文摘要与关键词(Abstract and Keyword)  11-13
论文正文：  13-169
  第一章国内外研究背景及立题依据  13-29
    一、哌啶及含哌啶环的生物活性分子的研究概况  13-16
    二、中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的研究概况  16-20
    三、GABA转运蛋白抑制剂的研究概况  20-26
    四、本文研究内容  26-29
  第二章非天然哌啶衍生物：Tiagabine及其衍生物的合成与活性研究  29-65
    第一节研究内容  29-31
      一、设计思想  29-30
      二、研究内容  30-31
    第二节 Tiagabine合成新方法及其衍生物的合成  31-49
      一、Tiagabine合成新方法的路线设计  31-34
      二、Tiagabine合成新方法的研究过程和结果讨论  34-40
      三、利用改良的Wittig试剂来合成Tiagabine类似物  40-45
      四、Tiagabine的酯或酰胺衍生物的合成  45-49
    第三节化学实验部分  49-64
    第四节本章小结  64-65
  第三章非天然哌啶衍生物：NNC-711及其衍生物的合成与活性研究  65-83
    第一节研究内容  65-66
      一、设计思想  65
      二、研究内容  65-66
    第二节 NNC-711及其衍生物的合成  66-74
      一、NNC-711的合成路线设计  66-67
      二、NNC-711衍生物的合成路线设计  67-71
      三、NNC-711及其衍生物的合成研究过程和结果讨论  71-74
    第三节化学实验部分  74-82
    第四节本章小结  82-83
  第四章非天然哌啶衍生物：含哌啶结构的有机硫化合物的合成研究  83-113
    第一节研究内容  83-85
      一、设计思想  83-84
      二、研究内容  84-85
    第二节含哌啶结构的有机硫化合物的合成研究  85-100
      一、(R)-1-(2-二芳(芳杂)基甲基硫代／亚硫酰基)乙基)哌啶-3-甲酸盐酸盐的合成设计  85-89
      二、(R)-1-[3-二芳(芳杂)基甲基硫代／亚硫酰基)丙基]哌啶-3-甲酸盐酸盐的合成设计  89-94
      三、研究过程和结果讨论  94-100
    第三节化学实验部分  100-112
    第四节本章小结  112-113
  第五章天然哌啶衍生物：天然异喹啉化合物及其衍生物的合成与生物活性研究  113-149
    第一节研究内容  113-116
      一、设计思想  113-115
      二、研究内容  115-116
    第二节天然异喹啉化合物及其衍生物的合成研究  116-137
      一、天然产物瑞枯灵(Reticuline)的合成设计  116-121
      二、1-苄基四氢异喹啉类似物的合成设计  121-122
      三、研究过程和结果讨论  122-137
        (一) 天然产物瑞枯灵(Reticuline)的合成研究过程和结果讨论  122-133
        (二) 1-苄基四氢异喹啉类似物的合成研究和结果讨论  133-137
    第三节化学实验部分  137-148
    第四节本章小结  148-149
  第六章生物活性部分  149-169
    第一节 GABA转运蛋白(GAT-1)体外抑制实验方法  149-165
      一、GABA转运蛋白(GAT-1)体外抑制活性筛选方法的研究  149-150
      二、GABA转运蛋白(GAT-1)体外竞争性抑制结合实验  150-153
      三、GABA转运蛋白(GAT-1)体外竞争性抑制结合实验结果  153-164
      四、GAT-1生物活性测试部分小结  164-165
    第二节体外抗肿瘤细胞实验  165-169
      一、实验方法  165
      二、实验材料与试剂  165
      三、实验操作步骤  165-166
      四、实验结果  166-168
      五、体外抗肿瘤细胞实验小结  168-169
全文小结  169-174
参考文献  174-182
附1：目标化合物一览表  182-187
附2：重要中间体一览表  187-189
附3：部分中间体和目标化合物的光谱图  189-257
综述  257-276
致谢  276-277
发表文章  277-278

含有哌啶环的生物活性分子的研究

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