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盐酸环丙沙星合成与结晶过程的研究

作　者: 刘勇
导　师: 王静康
学　校: 天津大学
专　业: 化学工程
关键词: 盐酸环丙沙星哌嗪缩合反应结晶热力学结晶动力学结晶过程模型晶胞参数空间群晶习
分类号: TQ463
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

盐酸环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物，具有广谱、高效、价格便宜等优点，自20世纪80年代起广泛用于尿路感染的治疗中。针对目前国内该产品生产存在收率低，成本高，产品外观品象差等问题，本论文对盐酸环丙沙星合成与结晶分离过程，以及晶体结构和晶习进行了系统的模型化和实验研究。环丙沙星的合成效果直接影响着产品收率和生产成本的高低。本论文依据双分子亲核取代反应的特点和反应物的结构特点，对哌嗪缩合反应的溶剂进行了筛选，优化了反应温度和时间，对中间产物处理工艺进行了研究，确定了较优的哌嗪化工艺。本研究采用激光法测定了温度，乙醇含量， pH和无机盐浓度与盐酸环丙沙星溶解度的关系；确定了盐酸环丙沙星在水溶液中的离解常数和活度积；研究了盐酸环丙沙星冷却和溶析结晶介稳性质；根据诱导期数据，采用多核理论方法估算了盐酸环丙沙星固液表面张力随温度和溶剂的变化情况；应用实验表面张力数据计算了表面熵因子，结果显示晶体表面的生长机制受温度和溶剂条件的影响；测定了盐酸环丙沙星的脱水、熔化和分解性质；测定了杂质在水/乙醇溶液中的介稳区。本文研究了盐酸环丙沙星结晶动力学行为。扫描电镜显示盐酸环丙沙星结晶过程存在聚集二次现象；依据粒数衡算方程，先后确定了晶体的生长方式和晶体的聚集模型；根据质量衡算原理和粒数衡算方程，结合有效成核和有效生长概念，运用非线性回归技术，建立了盐酸环丙沙星结晶动力学方程；建立了盐酸环丙沙星溶析、冷却的结晶过程模型，并对模型模拟求解；应用该模型研究了结晶方式，搅拌速率，晶种量以及初级成核对粒度分布，粒度和结晶收率的影响，确定了优化操作时间表。采用X-射线粉末衍射技术收集了晶体的衍射图样和衍射数据，用Cerius2软件包中的TREOR90指标化程序进行了指标化，确定了晶胞参数和空间群；应用量子化学AM1方法研究了盐酸环丙沙星分子的空间结构，应用BFDH模型分析了真空条件下盐酸环丙沙星的晶习；应用SEM，DSC和XRD技术研究了温度，溶剂，pH，过饱和度等因素对盐酸环丙沙星晶习的影响。本研究为盐酸环丙沙星工程放大提供了实验依据，热力学、动力学以及基础的物化数据，同时为结晶动力学的测定提供了新的方法及溶析结晶过程模型化模拟的方法。目前有关上述研究尚未见文献报道。

全文目录

第一章前言  10-14
  1．1 本文背景  11-12
  1．2 本文研究工作  12-14
第二章哌嗪化工艺研究  14-30
  2．1 文献综述  14-18
    2．1．1 环丙沙星的合成  14-17
    2．1．2 环丙沙星结构与性质  17
    2．1．3 反应的溶剂效应  17-18
  2．2 哌嗪化研究  18-22
    2．2．1 反应热力学的理论计算  18-21
    2．2．2 哌嗪化实验研究  21-22
  2．3 结果与讨论  22-28
    2．3．1 溶剂的影响  22-24
    2．3．2 反应温度与时间的确定  24-25
    2．3．3 中间产物的处理  25-28
  2．4 小结  28-30
第三章盐酸环丙沙星结晶热力学研究  30-50
  3．1 文献综述  30-33
    3．1．1 溶解度  30-31
    3．1．2 溶液介稳区  31-33
    3．1．3 其它物性  33
  3．2 模型研究  33-38
    3．2．1 溶解度  33-37
    3．2．2 晶体—溶液表面张力  37-38
  3．3 实验研究  38-40
    3．3．1 实验装置与物品  38-39
    3．3．2 实验方法  39-40
  3．4 实验结果与讨论  40-48
    3．4．1 溶解度  40-43
    3．4．2 介稳区  43-45
    3．4．3 诱导期与晶体—溶液表面张力  45-47
    3．4．4 DSC特征曲线  47-48
    3．4．5 溶解热和结晶热  48
  3．5 6-位副产物盐酸盐的介稳区  48-49
  3．6 小结  49-50
第四章结晶过程分析  50-66
  4．1 文献综述  50-59
    4．1．1 成核  50-53
    4．1．2 晶体生长理论  53-55
    4．1．3 晶体表面生长模式  55-56
    4．1．4 晶体生长动力学  56-57
    4．1．5 二次过程  57-59
  4．2 结晶过程分析与实验研究  59-65
    4．2．1 成核  59-60
    4．2．2 盐酸环丙沙星晶体生长  60-62
    4．2．3 二次过程  62-65
  4．3 小结  65-66
第五章结晶动力学测定  66-83
  5．1 文献综述  66-70
    5．1．1 以浓度变化为基础  67-68
    5．1．2 以粒度变化为基础  68-70
  5．2 动力学测定的数学模型  70-74
    5．2．1 晶体体积无关生长速率  71-72
    5．2．2 聚集速率  72-74
  5．3 实验部分  74-76
    5．3．1 实验装置  74-75
    5．3．2 实验方法  75-76
    5．3．3 数据分析  76
  5．4 动力学处理与分析  76-80
    5．4．1 粒数衡算模型的确定  76-77
    5．4．2 晶体生长动力学方程  77
    5．4．3 聚集速率方程  77-78
    5．4．4 结晶过程模型与动力学方程可靠性分析  78-80
  5．5 结果与讨论  80-82
  5．6 小结  82-83
第六章结晶过程模拟与工艺化  83-102
  6．1 文献综述  83-84
  6．2 结晶过程数学模型的建立与求解  84-89
    6．2．1 溶解度与动力学方程  84
    6．2．2 质量衡算方程  84-85
    6．2．3 粒数衡算方程  85
    6．2．4 模型数值计算方法  85-89
  6．3 结果与讨论  89-100
    6．3．1 加料和降温方式的影响  89-96
    6．3．2 搅拌的影响  96-97
    6．3．3 晶种的影响  97-98
    6．3．4 初级成核的影响  98-100
  6．4 盐酸环丙沙星结晶经验优化工艺  100-101
  6．5 小结  101-102
第七章盐酸环丙沙星结构与晶习研究  102-120
  7．1 文献综述  102-107
    7．1．1 晶体结构  102-103
    7．1．2 晶体结构测定  103-105
    7．1．3 晶习研究  105-106
    7．1．4 盐酸环丙沙星结构与晶习研究  106-107
  7．2 实验部分  107-108
    7．2．1 晶体制备  107-108
    7．2．2 晶体分析  108
  7．3 结果与讨论  108-119
    7．3．1 盐酸环丙沙星分子的空间结构  108-109
    7．3．2 晶体形貌分析  109
    7．3．3 晶体的热力学分析  109-111
    7．3．4 晶体结构分析  111-113
    7．3．5 晶习的影响因素分析  113-119
  7．4 小结  119-120
第八章结论与建议  120-122
  8．1 结论  120
  8．2 建议  120-122
符号说明  122-141
参考文献  141-126
附录  126-149
致谢  149

盐酸环丙沙星合成与结晶过程的研究

内容摘要

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