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多西紫杉醇长循环热敏脂质体的研究

作　者: 姜庆伟
导　师: 梅兴国
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药剂学
关键词: 多西紫杉醇 长循环脂质体 热敏脂质体
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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引　用: 7次
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内容摘要


多西紫杉醇长循环热敏脂质体的研究目的：制备多西紫杉醇长循环热敏脂质体内容与方法：考察脂质体制备的基本处方，并结合预实验确定的主要影响因素，以包封率、药脂比、粒度分布等为主要评价指标，进行正交试验优化处方及工艺；进行重现性试验及放大试验，分别考察处方工艺的重现性、稳定性及工业化生产的可行性；进行稳定性试验，考察脂质体体外稀释稳定性和血浆稳定性及贮藏稳定性影响因素，进行长期稳定性试验，考察脂质体的贮藏稳定性；筛选冻干脂质体的复水条件及溶媒；初步考察脂质体的体内安全性，热敏释药特性，对荷瘤小鼠的抑瘤活性以及大鼠体内药代动力学特性。结果：通过选择磷脂的种类及比例、药脂比、冷冻保护剂的种类、用量和冻干条件，确定了脂质体的较优处方组合及制备工艺。由优化处方制备的三批脂质体的平均粒径均在100nm+15nm之间；透射电镜下观察，脂质体的外观圆整，分布均匀；脂质体的药物包封率在90％左右；重现性试验表明该处方工艺重现性良好，批量制备的脂质体各项指标均达到设计要求；影响因素试验表明，高温、光照条件下脂质体不稳定，应低温、避光保存；长期试验表明，脂质体在4℃条件下放置12个月较稳定；体内热敏释药特性研究表明，脂质体在小鼠体内有良好热敏释药特性；体内抑瘤试验表明，热敏脂质体具有良好的抑瘤效果，抑瘤率＞70％；大鼠药代动力学试验表明，长循环热敏脂质体与普通长循环脂质体具有相当的体内循环时间(t1/2)，并且明显长于普通注射剂，显示出良好的长循环特性。结论：本研究制备的多西紫杉醇长循环热敏脂质体性能良好，工艺稳定，重现性好，体内初步研究表明具有较长的循环时间，良好的热敏释药特性以及抑瘤活性，有望开发成为新药。

全文目录


中文摘要  6-7
英文摘要  7-9
第一章 引言  9-27
  1.肿瘤发病率概述  9-10
    1.1.世界肿瘤发病情  9
    1.2.我国癌症发病情况和癌症种类介绍  9-10
  2.抗肿瘤药物的作用机制  10
    2.1.细胞生物学机制  10
    2.2.生化作用机制  10
  3.抗肿瘤药物概述  10-11
    3.1.世界抗肿瘤药物概述  10-11
    3.2.我国抗肿瘤药物概述  11
  4.脂质体制剂的研发状况  11-15
    4.1.概述  11-14
    4.2.市场价值  14
    4.3.国内脂质体产品研发的瓶颈  14-15
  5.热敏脂质体概述  15-19
    5.1.热敏脂质体的释药原理  15-16
    5.2.制备热敏脂质体的材料  16-17
    5.3.适于制备热敏脂质体的药物  17-18
    5.4.热敏脂质体的局限性  18
    5.5.热敏脂质体研究现状  18-19
  6.多西紫杉醇研究概述  19-26
    6.1.理化性质  19-20
    6.2.作用机制  20
    6.3.市场分析  20-22
    6.4.紫杉烷类药物研究现状  22-23
    6.5.紫杉烷类脂质体的研究现状  23-26
  7.结论  26-27
第二章 多西紫杉醇长循环热敏脂质体的处方前研究  27-44
  1.方法学的建立  28-37
    1.1.多西紫杉醇含量测定方法  28-30
    1.2.多西紫杉醇水溶性测定  30
    1.3.包封率测定  30-31
    1.4.形态学检查  31-33
    1.5.动态光散射法测定脂质体粒径  33-34
    1.6.DSC法测定脂质体的相变温度  34-35
    1.7.磷脂分析方法  35-37
  2.脂质体制备的单因素考察  37-43
    2.1.脂质体制备影响因素的考察  38-43
  3.小结  43-44
第三章 多西紫杉醇长循环热敏脂质体的处方设计及工艺研究  44-52
  1.多西紫杉醇长循环热敏脂质体的制备及处方工艺的优化  45-48
    1.1.多西紫杉醇长循环热敏脂质体的制备方法  45
    1.2.多西紫杉醇长循环热敏脂质体处方及制备工艺的优化  45-48
  2.脂质体制备工艺的重现性考察  48-51
    2.1.处方组成  48-49
    2.2.形态学观察  49-50
    2.3.粒度测定  50
    2.4.含量测定  50-51
  3.小结  51-52
第四章 多西紫杉醇长循环热敏稳定性研究  52-63
  1.脂质体稀释稳定性及血浆稳定性研究  52-55
    1.1.脂质体稀释稳定性研究  52-54
    1.2.脂质体血浆稳定性研究  54-55
  2.影响因素试验的考察  55-58
    2.1.高温试验  55-57
    2.2.光照试验  57-58
    2.3.小结  58
  3.长期试验条件下脂质体的性质考察  58-61
    3.1.脂质体外观性状观察  59
    3.2.冻干脂质体复水后粒度分布考察  59-60
    3.3.长期放置条件下脂质体含量的考察  60
    3.4.长期放置条件下磷脂含量测定  60-61
  4.小结  61-63
第五章 多西紫杉醇热敏长循环脂质体热敏释放特性研究  63-76
  1.脂质体靶向的生理学机制  64-65
  2.热敏脂质体的释药机制  65-67
    2.1.相变温度  65-66
    2.2.血管通透性  66-67
  3.多西紫杉醇热敏脂质体小鼠加热实验  67-76
    3.1.实验目的  67
    3.2.实验原理  67
    3.3.实验材料  67-68
    3.4.实验步骤  68-69
    3.5.结果与讨论  69-76
第六章 多西紫杉醇长循环热敏脂质体药效学研究  76-86
  1.免疫抑制剂作用机制及其应用  77-78
    1.1.CsA注射剂的处方及给药方法  78
  2.肿瘤模型预试验  78-79
    2.1.试验方法  78-79
    2.2.结果  79
  3.体内抗瘤实验  79-86
    3.1.细胞培养  79
    3.2.肿瘤模型的建立  79-80
    3.3.实验分组  80
    3.4.给药方案  80
    3.5.实验结果  80-81
    3.6.统计分析  81-85
    3.7.结论  85-86
第七章 多西紫杉醇长循环热敏脂质体药代动力学性质初步研究  86-97
  1.血浆中药物浓度测定方法的建立  87-92
    1.1.血浆样品中药物的提取方法  88
    1.2.血浆样品测定方法的建立  88
    1.3.最低检测限和最低定量限浓度的考察  88-89
    1.4.标准曲线的建立  89-90
    1.5.血浆样品中药物浓度测定方法的精密度考察  90-91
    1.6.血浆样品中药物浓度测定方法的回收率考察  91-92
  2.多西紫杉醇长循环热敏脂质体在大鼠体内药动学性质的初步考察  92-95
    2.1.试药与动物:  92-93
    2.2.给药途经:尾静脉注射给药  93
    2.3.实验方法:  93-94
    2.4.血药浓度测定结果  94-95
    2.5.药动学解析  95
  3.多西紫杉醇长循环热敏脂质体组织分布实验设计  95-96
  4.小结  96-97
第八章 注射多西紫杉醇长循环脂质体  97-99
第九章 结论与展望  99-102
  1.结论  99-100
  2.课题创新  100
  3.展望  100-102
参考文献  102-104
HPLC-电雾式检测器(CAD)测定脂质体中磷脂含量  104-113
致谢  113

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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