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β-榄香烯长循环脂质体的研制及药物动力学研究

作　者: 李伟超
导　师: 刘小平
学　校: 武汉理工大学
专　业: 药学
关键词: β-榄香烯 PEG2000 长循环脂质体气相色谱法包封率药代动力学组织分布
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

β-榄香烯(β-elememe)是从温莪术中提取的抗肿瘤药物,PEG2000作为一种两亲性聚合物,可以用作脂质体的立体保护剂,增加体内滞留时间、阻止药物的渗漏。本研究制备了p-榄香烯长循环脂质体,以期降低不良反应,提高抗肿瘤活性。通过气相色谱测定脂质体中p-榄香烯的含量,该方法能准确测定p-榄香烯长循环脂质体中p-榄香烯的含量和脂质体的包封率。以包封率为指标,对脂质体的工艺进行优化。首先通过薄膜蒸发法、逆向蒸发法、乙醇注入法、乙醚注入法四种不同的方法制备p-榄香烯长循环脂质体,结果表明乙醇注入法制得的p-榄香烯长循环脂质体包封率最高。采用正交设计优化处方和制备工艺筛选出的最佳工艺处方为：卵磷脂与胆固醇质量比为5：1,β-榄香烯用量为50mg,聚乙二醇2000的浓度为0.05%。结论：经优化得到的聚乙二醇包覆的β-榄香烯长循环脂质体处方合理,工艺可行,包封率较高,可达92.7%。采用激光粒度测试仪检测β-榄香烯长循环脂质体的粒径大小及分布,用透射电镜观察其形态。将β-榄香烯长循环脂质体置于低温光照仪中4℃、4500Lx照度条件下保存,分别考察第5、10天的外观和渗漏率；将脂质体分别在室温(25℃)及冰箱中(4-8℃)密封避光保存1个月后考察外观和渗漏率；将制备的脂质体分别在室温(25℃)和冰箱(4-8℃)中密封避光保存，进行加速试验,分别于刚制备后及第1、2、3、6个月取样,考察外观及渗漏率变化。结果显示：p-榄香烯长循环脂质体应在冰箱中避光密封保存。进行小鼠体内β-榄香烯长循环脂质体的药代动力学研究和组织分布研究,采用气相测定β-榄香烯的血药浓度和组织药物浓度。结果表明,β-榄香烯长循环脂质体在小鼠体内的药代动力学符合二室模型,β-榄香烯长循环脂质体的a、T1/2β、K12和AUC均高于β-榄香烯普通脂质体,而β-榄香烯长循环脂质体的T1/2α、Vc、CL、K10均小于β-榄香烯普通脂质体；β-榄香烯长循环脂质体在肝、脾、肾、小肠组织中分布较多,和β-榄香烯普通质体相比较,β-榄香烯长循环脂质体组肝、脾、肺组织的药物浓度-时间曲线下面积增大,同时,在心脏中的分布有一定的降低,有利于降低心毒性。

全文目录

中文摘要  4-5
Abstract  5-10
第1章概述  10-27
  1.1 β-榄香烯的研究概况  10-16
    1.1.1 概况  10-11
    1.1.2 药理作用  11-13
    1.1.3 临床应用  13-16
    1.1.4 不良反应及其防治  16
  1.2 聚合物修饰长循环脂质体的研究概况  16-24
    1.2.1 聚合物修饰长循环脂质体的分类  17-23
    1.2.2 聚合物修饰长循环脂质体的作用机制和给药途径  23-24
  1.3 问题与展望  24
  1.4 选题的目的、意义及研究的主要内容  24-27
    1.4.1 选题的目的、意义  24-26
    1.4.2 本课题研究的主要内容  26-27
第2章 β-榄香烯长循环脂质体分析方法的建立  27-32
  2.1 仪器与试剂  27-28
    2.1.1 仪器  27
    2.1.2 药品与试剂  27-28
  2.2 β-榄香烯的含量测定  28-31
    2.2.1 气相色谱条件  28
    2.2.2 校正因子(f)测定  28-29
    2.2.3 精密度试验  29
    2.2.4 加样回收试验  29-30
    2.2.5 稳定性试验  30-31
  2.3 β-榄香烯长循环脂质体包封率测定方法的建立  31
  2.4 讨论  31-32
第3章 β-榄香烯长循环脂质体的制备  32-39
  3.1 仪器与试剂  32-33
    3.1.1 仪器  32
    3.1.2 药品与试剂  32-33
  3.2 β-榄香烯长循环脂质体制备方法的考察  33-34
    3.2.1 薄膜分散法  33
    3.2.2 逆相蒸发法  33
    3.2.3 乙醇注入法  33
    3.2.4 乙醚注入法  33-34
    3.2.5 不同制备方法包封率的考察  34
  3.3 β-榄香烯长循环脂质体处方的筛选  34-37
    3.3.1 处方的单因素考察  34-36
    3.3.2 正交试验表优化β-榄香烯长循环脂质体处方  36-37
    3.3.3 最佳工艺的验证  37
  3.4 β-榄香烯长循环脂质体制备工艺的筛选  37-38
    3.4.1 磁力搅拌速度的选择  37
    3.4.2 水浴温度的考察  37-38
  3.5 讨论  38-39
第4章 β-榄香烯长循环脂质体理化性质和稳定性研究  39-46
  4.1 仪器与试剂  39-40
    4.1.1 仪器  39
    4.1.2 药品与试剂  39-40
  4.2 粒径及粒径分布考察  40-41
    4.2.1 激光粒度仪检测结果  40
    4.2.2 透射电子显微镜观察形态  40-41
  4.3 渗漏率考察  41-42
    4.3.1 测定方法  41
    4.3.2 测定渗漏率  41-42
  4.4 光照对稳定性的影响  42-43
    4.4.1 测定渗漏率  42
    4.4.2 形态观察  42-43
  4.5 温度对稳定性的影响  43
    4.5.1 测定包封率及渗漏率  43
    4.5.2 形态观察  43
  4.6 加速试验  43-45
    4.6.1 测定包封率及渗漏率  44
    4.6.2 形态观察  44-45
  4.7 讨论  45-46
第5章 β-榄香烯长循环脂质体药物动力学研究  46-89
  5.1 仪器与材料  46-47
    5.1.1 仪器  46
    5.1.2 药品与试剂  46
    5.1.3 动物  46-47
  5.2 β-榄香烯长循环脂质体小白鼠体内药代动力学研究  47-55
    5.2.1 溶液配制  47
    5.2.2 血浆样品的处理  47
    5.2.3 分析方法的建立  47-49
    5.2.4 校正因子的测定  49
    5.2.5 精密度  49
    5.2.6 回收率  49-50
    5.2.7 室温稳定性  50-51
    5.2.8 冻融稳定性  51-52
    5.2.9 脂质体的制备  52
    5.2.10 药代动力学  52-54
    5.2.11 讨论  54-55
  5.3 β-榄香烯长循环脂质体小白鼠组织分布研究  55-89
    5.3.1 组织样品的处理  55
    5.3.2 分析方法的建立  55-62
    5.3.3 校正因子的测定  62-64
    5.3.4 精密度  64-65
    5.3.5 回收率  65-72
    5.3.6 室温稳定性  72
    5.3.7 冻融稳定性  72-79
    5.3.8 脂质体的制备  79-80
    5.3.9 组织分布  80-87
    5.3.10 讨论  87-89
第6章结论  89-91
参考文献  91-99
致谢  99-100
攻读学位期间发表的学术论文  100

β-榄香烯长循环脂质体的研制及药物动力学研究

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