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XRCC1、ADPRT基因多态性和TS基因表达与恶性肿瘤化疗敏感性关系的实验和循证医学研究

作　者: 邱立新
导　师: 钱晓萍；刘宝瑞
学　校: 南京医科大学
专　业: 肿瘤学
关键词: XRCC1 ADPRT 基因多态性 非小细胞肺癌 铂类药物 化疗敏感性 胸苷酸合成酶 晚期结直肠癌 氟尿嘧啶 Meta分析
分类号: R734.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


第一部分XRCC1和ADPRT基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性关系的研究【摘要】目的:探讨DNA碱基切除修复通路中XRCC1 T-77C、Argl94Trp、Arg399Gln和ADPRT Val762Ala基因多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)铂类药物化疗敏感性的关联,并联合分析这4个单核苷酸多态性对铂类药物化疗效果的预测作用。方法:收集经病理学确诊的、接受铂类药物为基础的化疗的晚期NSCLC患者107例,提取外周血DNA,用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测基因型,分析各基因型与铂类药物化疗有效率的关联,并以非条件Logistic回归模型对患者年龄、性别、病理类型、临床分期和治疗方案进行校正。结果:对XRCC1 T-77C多态性进行多因素分析时,发现携带至少1个C等位基因的患者的铂类药物化疗有效率是携带野生型者的1.41倍(95% CI: 0.51-3.93)。对XRCC1 Argl94Trp多态性进行多因素分析时,发现携带Arg/Trp基因型的患者的铂类药物化疗有效率是Arg/Arg基因型者的3.61倍(95% CI: 1.36-9.63);携带至少1个Trp等位基因的患者的化疗有效率是携带Arg/Arg基因型者的3.52倍(95% CI: 1.36-9.11),差异均具有统计学意义。对XRCC1 Arg399Gln多态性进行单因素分析时,发现携带至少1个Gln等位基因的患者的化疗有效率是携带Arg/Arg基因型者的0.42倍(95% CI: 0.19– 0.93),差异具有统计学意义;经多因素校正后发现携带至少1个Gln等位基因的患者的化疗有效率是携带Arg/Arg基因型者的0.52倍(95% CI: 0.22– 1.26),但差异不再具有统计学意义。对ADPRT Val762Ala多态性进行多因素分析时,发现携带至少1个Ala等位基因的患者的化疗有效率是携带Val/Val基因型者的1.57倍(95% CI: 0.67– 3.66)。联合分析各患者4个多态性位点的铂类药物敏感基因型的总数目与铂类药物化疗有效率的关联,并经多因素分析校正后,发现携带3-4个铂类药物敏感基因型的患者的化疗有效率是具有0-2个铂类药物敏感基因型者的4.15倍(95% CI: 1.54–11.19),差异具有统计学意义;携带5-6个铂类药物敏感基因型的患者的化疗有效率是具有0-2个铂类药物敏感基因型者的2.92倍(95% CI: 0.60–14.23)。结论:XRCC1 Argl94Trp多态性与晚期NSCLC铂类药物化疗敏感性相关,Trp等位基因携带者对铂类药物化疗更敏感;XRCC1 Arg399Gln多态性与铂类药物化疗敏感性的关系需进一步确认,似乎携带野生型Arg/Arg者对铂类药物化疗更敏感;但未能发现XRCC1 T-77C多态性、ADPRT Val762Ala多态性与铂类药物化疗敏感性存在明显关联;这4个多态性位点联合分析的预测效能高于单个位点的。第二部分TS基因表达与晚期结直肠癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性:基于24项研究的Meta分析【摘要】目的:已发表的关于胸苷酸合成酶(TS)表达状况与晚期结直肠癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性关系的研究结果较不一致,为了更系统全面地评估这两者之间的关联,我们对这些原始研究进行了Meta分析?方法:通过检索PubMed和Embase数据库收集符合标准的文献,纳入标准为:(1)晚期的大肠癌患者;(2)接受含氟尿嘧啶方案的治疗;(3)评价TS表达状况和治疗有效率间的关系?以汇总分析相对比值比(RR)及其95%置信区间(95% CI)来评估TS表达状况与化疗有效率的关联,并根据标本取材部位不同和TS表达检测方法不同进行亚组分析?结果:共有24项研究共1112例患者纳入了Meta分析?所有研究的汇总RR为2.20 (95% CI,1.82-2.66;P=0.000)?以标本取材部位来进行亚组分析,当标本来自于转移灶时,RR为3.23 (95% CI,2.27-4.59;P = 0.000);当标本取材于原发灶时RR为1.89 (95% CI,1.45-2.48;P = 0.000)?然后,我们根据TS表达的检测方法不同进行亚组分析,用免疫组织化学法(IHC)检测的亚组中RR为1.83 (95% CI,1.44-2.34;P = 0.000);用RT-PCR检测的亚组中RR为2.96 (95% CI,2.07-4.22;P = 0.000)?结论:综上结果表明,TS低表达的晚期大肠癌患者对氟尿嘧啶为基础的化疗更敏感?亚组分析表明,无论标本来自于转移灶还是原发灶,都提示TS低表达的肿瘤对氟尿嘧啶为基础的化疗更敏感,但对于晚期转移的患者,检测转移灶的TS表达状况能更灵敏地预测疗效;RT-PCR和IHC这两种检测方法都能检测出TS低表达的患者对氟尿嘧啶为基础的化疗更敏感,但RT-PCR法比IHC法能更灵敏地预测疗效?

全文目录


中文摘要  4-7
英文摘要  7-11
第一部分 XRCC1 和ADPRT 基因多态性与晚期非小细胞肺癌铂类药物化疗敏感性关系的研究  11-33
  前言  11-13
  1. 材料和方法  13-20
  2. 结果  20-25
  3. 讨论  25-29
  参考文献  29-33
第二部分TS 基因表达与晚期结直肠癌氟尿嘧啶类药物化疗敏感性：基于24 项研究的Meta 分析  33-46
  前言  33
  1. 材料和方法  33-35
  2. 结果  35-38
  3. 讨论  38-41
  参考文献  41-46
文献综述  46-52
  参考文献  50-52
附录  52-66
  1. 缩略词  52-54
  2. 发表的论文全文  54-66
硕士研究生期间发表的文章  66-67
致谢  67

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 呼吸系肿瘤 > 肺肿瘤
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