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延胡索中原小檗碱型季铵碱药物代谢动力学研究

作　者: 李开通
导　师: 石钺
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 生药学
关键词: 延胡索 有效部位 原小檗碱型季铵碱 脱氢延胡索碱 药物动力学 排泄 代谢 多反应监测-数据依赖型采集-增强型子离子扫描 pseudo-原小檗碱型季铵碱 半定量
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


本论文分为五个部分第一部分文献研究综述了目前发现的原小檗碱型季铵碱的结构,延胡索中主要的原小檗碱型季铵碱的心血管药理作用及可能机制,已报道的原小檗碱型季铵碱的药物代谢动力学研究概括。第二部分单体与延胡索有效部位给药后脱氢延胡索碱药物动力学性质比较以延胡索有效部位中含量最丰富的,具有明确抗心肌缺血作用的原小檗碱型季铵碱-脱氢延胡索碱(DHC)为指标化合物,建立了测定血浆中DHC含量的HPLC-ESI-MS/MS分析方法,并成功应用于单体与延胡索有效部位口服给药后,DHC在大鼠体内的药物动力学研究。单体与延胡索有效部位的给药剂量分别为97.5mg/kg和483mg/kg,延胡索有效部位含DHC 20.19%。同单体给药时相比,以延胡索有效部位给药时,DHC的Cmax和AUC0-∞显著增加(3.1倍、1.9倍),t1/2显著延长(2.7倍),Tmax显著提前(0.31倍)。单体与延胡索有效部位给药时DHC以上药物动力学参数的不同,说明与单体给药相比,延胡索有效部位给药时,DHC相对生物利用度上升。导致这种差别的原因可能为延胡索有效部位中存在P-gp抑制剂；有效部位中其他原小檗碱型季铵碱与DHC竞争P-gp外排蛋白的外排活动、P450代谢酶的代谢及血浆蛋白的结合。第三部分脱氢延胡索碱在大鼠体内的排泄研究测定了大鼠口服DHC 97.5 mg/kg后,经胆汁及尿液排泄的DHC总量。给药后48 h,胆汁中DHC累积排泄率60.04±24.66%；给药后96 h尿中DHC累积排泄率为0.17±0.13%。大鼠口服DHC后主要经胆汁排泄。给药后2h,DHC累积排泄率为12.2±7.38%,说明DHC口服给药后可以被很快地吸收。肝脏可能存在强烈的首过效应,才导致了微量的血药浓度。第四部分脱氢延胡索碱在大鼠体内的代谢研究在QTRAPTM型LC-MS/MS系统中,建立了预测性多反应监测(MRM)为预扫方式,借助IDA软件功能,引发增强型子离子扫描(EPI)的质谱分析方法(MRM-IDA-EPI),对大鼠口服DHC后,胆汁及血浆中的代谢产物进行了寻找在,胆汁中发现代谢产物18个,血浆中代谢产物9个。鉴定了四个去甲基化产物并根据增强型子离子扫描质谱图对其他产物的可能结构进行了推断。不仅发现了O-去甲基化反应以及之后的葡萄糖醛酸及硫酸轭合反应,还首次在大鼠体内发现原小檗碱型季铵碱存在氧化反应、双氧化反应及双氧化-去氢反应等Ⅰ相代谢反应。第五部分脱氢延胡索碱同分异构体的结构及其药物动力学性质研究结合原小檗碱型季铵碱的生源途径及HPLC-ESI-MSn技术推断DHC同分异构体为pseudo-脱氢延胡索碱。建立了研究大鼠口服延胡索有效部位后DHC同分异构体药物动力学的LC-ESI-MS/MS半定量分析方法,给药剂量为483mg/kg。该化合物较DHC吸收较慢,消除较快,但其相对生物利用度远高于DHC。

全文目录


中文摘要  5-7
ABSTRACT  7-9
前言  9-13
第一章 文献综述  13-31
  第一节 原小檗碱型季铵碱结构研究  13-16
    参考文献  16
  第二节 原小檗碱型季铵碱药理活性及机制研究  16-22
    参考文献  19-22
  第三节 原小檗碱型季铵碱药物代谢动力学研究  22-31
    参考文献  28-31
第二章 单体与延胡索有效部位给药后脱氢延胡索碱药物动力学性质比较  31-47
  第一节 血浆样品中脱氢延胡索碱定量分析方法的建立  31-41
  第二节 单体与延胡索有效部位给药后脱氢延胡索碱药物动力学性质比较 #37第三节 小结与讨论  41-43
  第三节 小结与讨论  43-45
  参考文献  45-47
第三章 脱氢延胡索碱在大鼠体内的排泄研究  47-56
  第一节 脱氢延胡索碱在胆汁样品中的累积排泄  47-51
  第二节 脱氢延胡索碱在尿液样品中的累积排泄  51-54
  第三节 小结与讨论  54-55
  参考文献  55-56
第四章 脱氢延胡索碱在大鼠体内的代谢研究  56-81
  第一节 脱氢延胡索碱在胆汁中的代谢物分析  56-75
  第二节 脱氢延胡索碱在血浆中的代谢物分析  75-78
  第三节 本章小结与讨论  78-79
  参考文献  79-81
第五章 脱氢延胡索碱同分异构体结构与药物动力学研究  81-92
  第一节 脱氢延胡索碱同分异构体结构研究  81-87
  第二节 脱氢延胡索碱同分异构体药物动力学研究  87-90
  第三节 小结与讨论  90-91
  参考文献  91-92
第六章 总结与讨论  92-94
附图  94-99
致谢  99-100
作者简历及发表论文情况  100-101

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