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松萝酸与依托红霉素致肝脏毒性的GC-MS代谢组学研究

作　者: 赵琴琴
导　师: 范骁辉
学　校: 浙江大学
专　业: 药学
关键词: 代谢组学气相色谱-质谱联用技术松萝酸依托红霉素肝脏毒性
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

代谢组学技术作为一种整体性研究策略,已被广泛用于药物安全性评价和疾病诊断等多个研究领域。气相色谱-质谱联用(GC-MS)是代谢组学研究中常用的分析技术之一,具有分辨率和灵敏度高,取样量少等的特点,并且有可用于快速鉴定代谢物的商业化质谱数据库。本论文以大鼠血液和肝组织匀浆样本为对象,构建了基于GC-MS的代谢组学分析方法,应用于松萝酸和依托红霉素致大鼠肝脏毒性研究：(1)以松萝酸致大鼠肝毒性模型为研究对象,采用GC-MS分析技术,分析了大鼠血浆和肝组织匀浆样本,结合血清生化学和组织病理学结果,对松萝酸致大鼠肝损伤机制进行了代谢物分子层面的分析。代谢组学数据显示,松萝酸致大鼠肝毒性具有明显的剂量依赖关系,并且,松萝酸对大鼠的能量代谢、氨基酸代谢、脂代谢和核苷酸代谢都产生了扰乱。(2)基于GC-MS分析仪器,结合适当的数据处理技术以及血清生化学和组织病理学结果,对依托红霉素致大鼠肝损伤机制进行了代谢组学的研究。分别分析了大鼠的血清和肝组织匀浆样本,然后对总离子流图进行了峰的鉴定和挑选,并采用多元统计方法对所获得的代谢组学数据进行了分析。结果显示,依托红霉素的肝毒性也呈现明显的剂量依赖关系,并且依托红霉素明显地增加了大鼠的蛋白质降解、脂肪降解、糖降解以及核酸降解途径。上述研究表明,代谢组学分析方法比传统的组织病理学以及血清生化学分析更灵敏,可以挖掘出组织病理学和血清生化学还未能表现出来的组间差异。

全文目录

致谢 4-7摘要 7-8Abstract 8-10目次 10-12第一章绪论 12-23 1.1 代谢组学概况 12-14 1.1.1 代谢组学的发展历史和概念 12-13 1.1.2 代谢组学与其他组学的关系 13-14 1.2 代谢组学的研究方法 14-18 1.2.1 样品制备和预处理进展 14-15 1.2.2 代谢组学的分析技术 15-17 1.2.3 代谢组学的数据处理技术 17-18 1.3 代谢组学的应用 18-20 1.3.1 代谢组学在疾病诊断中的应用 18-19 1.3.2 代谢组学在药物作用机制研究中的应用 19 1.3.3 代谢组学在药物筛选与新药研发中的应用 19 1.3.4 代谢组学在毒理学研究中的应用 19-20 1.4 肝脏毒理学的研究价值及其应用 20-21 1.5 本论文立论依据及研究内容 21-23第二章松萝酸致人鼠肝毒性GC-MS代谢组学研究 23-50 2.1 引言 23-24 2.2 实验部分 24-26 2.2.1 试剂与仪器 24-25 2.2.2 动物实验与样本收集 25 2.2.3 样本预处理与GC-MS分析 25-26 2.2.4 数据分析及处理 26 2.3 结果与讨论 26-49 2.3.1 GC-MS分析方法学考察 26-27 2.3.2 代谢物的鉴定及代谢谱的分析 27-32 2.3.3 代谢物谱多元统计分析 32-36 2.3.4 潜在生物标记物的分析以及代谢物含量的改变情况 36-41 2.3.5 致毒机理解释 41-47 2.3.6 松萝酸大鼠和小鼠肝脏损伤的机制对比 47-49 2.4 本章小结 49-50第三章依托红霉素致大鼠肝毒性GC-MS代谢组学研究 50-70 3.1 引言 50-51 3.2 实验部分 51-53 3.2.1 试剂与仪器 51 3.2.2 动物实验与样本收集 51-52 3.2.3 样本预处理与GC-MS分析 52-53 3.2.4 数据分析及处理 53 3.3 结果与讨论 53-69 3.3.1 代谢物的鉴定及代谢谱的分析 53-57 3.3.2 代谢物谱多元统计分析 57-60 3.3.3 潜在生物标记的分析以及代谢物含量的改变情况 60-65 3.3.4 致毒机理解释 65-69 3.4 本章小结 69-70第四章总结与展望 70-72 4.1 总结 70 4.2 展望 70-72作者简历 72-74参考文献 74-83

松萝酸与依托红霉素致肝脏毒性的GC-MS代谢组学研究

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