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坎地沙坦酯自微乳软胶囊的制备及评价

作　者: 李蓉蓉
导　师: 刘明星
学　校: 湖北工业大学
专　业: 生物化工
关键词: 坎地沙坦酯 自微乳化给药系统 伪三元相图 溶出度 药动学实验
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


坎地沙坦酯是一种化学结构独特、口服有效的高选择性血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂类抗高血压药。但该药在水中几乎不溶,且口服生物利用度低。市面上现有坎地沙坦酯片剂,但市售片剂在体内生物利用度低,因此考虑改进坎地沙坦酯的剂型,在已有的基础上欲开发出毒副作用小,生物利用度高的坎地沙坦酯新制剂。自微乳是由药物、油相、乳化剂和助乳化剂组成,外观均一透明,由于乳化剂的存在,在环境温度及温和搅拌的条件下,遇水自微乳化成水包油O/W型、粒径小于100 nm的乳剂。它可将某些疏水性、吸收较差的药物制成口服液体或固体（软胶囊）制剂,除了可以提高药物的生物利用度和稳定性外,还可拓宽药物的使用人群。本课题以坎地沙坦酯模型药物对口服自微乳软胶囊进行研究,旨在提高其体内吸收,改善生物利用度。本研究的主要内容及其结论:1、对坎地沙坦酯进行了处方前研究,建立了高效液相色谱法测定坎地沙坦酯含量;考察了坎地沙坦酯在不同油相、乳化剂、助乳化剂中的溶解度,发现坎地沙坦酯在聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor RH40）中溶解度最大。通过正交实验法初步筛选出油、乳化剂和助乳化剂,即乙酸乙酯为油相、聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor RH40）为乳化剂、聚乙二醇400（PEG-400）为助乳化剂。2、通过绘制伪三元相图来确定最佳处方比例,即最佳SMEDDS处方为乙酸乙酯:Cremophor RH40:聚乙二醇400=9:14:7。根据最佳处方来配制空白自微乳化液,向其中加入主药坎地沙坦酯。考察载药SMEDDS的粒径和形态,其平均粒径为3.6nm,稀释100倍后电镜下观察成圆球形。并测定载药自微乳体系的药物含量、外观和长期稳定性,经计算后坎地沙坦酯在自微乳化液中载药量为10.5mg·mL-1。且药液外观澄清透明,稳定性良好。3、通过工艺制备了坎地沙坦酯自微乳软胶囊,且比较了坎地沙坦酯自微乳软胶囊和市售片剂的在三种不同溶出介质（蒸馏水、0.1mol/L盐酸和pH6.8的缓冲溶液）中的体外溶出效果。体外释放实验表明自微乳制剂受溶出介质的影响小,溶出速率高于市售片剂。4、体内药代动力学实验:坎地沙坦酯在血清中主要以代谢产物坎地沙坦存在,以大鼠为实验动物,建立了高效液相色谱法测定体内代谢产物坎地沙坦的含量,灌胃大鼠坎地沙坦酯自微乳软胶囊,以市售坎地沙坦酯片剂为参比,考察期24个小时内各自AUC。得坎地沙坦酯自微软制剂的Tmax=3.5h, Cmax=90.68μg/L,而市售片剂Tmax=4.5 h, Cmax=74μg/L,AUC分别为935.005,377.817μg/L*h。综上所述,以上各项体内外实验表明坎地沙坦酯自微乳制剂明显增加了坎地沙坦酯的溶解度,载药量显著提高,乳滴小,能促进其体内吸收,提高其生物利用度。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-12
第1章 坎地沙坦酯研究动态  12-22
  1.1 坎地沙坦酯的研究进展  12-14
    1.1.1 坎地沙坦酯的结构和性质  12-13
    1.1.2 坎地沙坦酯的合成  13
    1.1.3 坎地沙坦酯的药理作用  13-14
    1.1.4 坎地沙坦酯的药理学研究[4]  14
  1.2 自微乳药物传递系统(SMEDSS)的研究进展  14-22
    1.2.1 SMEDDS 基本概念及其特点  15
    1.2.2 形成机制  15-16
    1.2.3 处方组成  16-18
    1.2.4 SMEDDS 的制备  18
    1.2.5 质量评价  18-19
    1.2.6 影响自微乳制剂生物利用度的因素  19-20
    1.2.7 应用  20-21
    1.2.8 展望  21-22
第2章 坎地沙坦酯自微乳制剂处方前研究  22-31
  2.1 引言  22
  2.2 仪器和试剂  22-23
    2.2.1 仪器  22
    2.2.2 试剂  22-23
  2.3 实验方法  23-25
    2.3.1 坎地沙坦酯含量测定方法的建立  23-24
    2.3.2 坎地沙坦酯在不同介质中的溶解度的考察  24
    2.3.3 方法学考察  24
    2.3.4 正交实验法对空白SMEDDS 的初步筛选  24-25
  2.4 结果与讨论  25-30
    2.4.1 坎地沙坦酯检测波长的确定  25
    2.4.2 标准曲线的绘制  25-26
    2.4.3 坎地沙坦酯在辅料中的溶解度  26-27
    2.4.4 方法学考察  27-29
    2.4.5 正交实验法对空白SMEDDS 的初步筛选  29-30
  2.5 小结  30-31
第3章 坎地沙坦酯自微乳释药系统的处方优化  31-42
  3.1 引言  31
  3.2 仪器和试剂  31-32
    3.2.1 仪器  31
    3.2.2 试剂  31-32
  3.3 实验方法  32-34
    3.3.1 伪三元相图的绘制  32
    3.3.2 载坎地沙坦酯SMEDDS 的制备  32
    3.3.3 载药自微乳体系的表征  32-33
    3.3.4 自微乳体系中药物含量的测定  33-34
  3.4 结果与讨论  34-41
    3.4.1 伪三元相图的绘制  34-35
    3.4.2 粒径的测定  35-38
    3.4.3 形态观察  38-39
    3.4.4 药物测定方法的考察  39-40
    3.4.5 药物含量测定  40
    3.4.6 载药自微乳化液的外观  40-41
    3.4.7 自微乳体系的长期稳定性  41
  3.5 小结  41-42
第4章 坎地沙坦酯SMEDDS 软胶囊的制备及初步质量评价  42-49
  4.1 引言  42
  4.2 仪器和试剂  42-43
    4.2.1 仪器  42
    4.2.2 试剂  42-43
  4.3 实验方法  43-46
    4.3.1 坎地沙坦酯自微乳化软胶囊的制备方法  43-46
    4.3.2 溶出度的测定  46
  4.4 结果与讨论  46-48
    4.4.1 坎地沙坦酯自微乳化软胶囊的制备  46-47
    4.4.2 溶出度的测定  47-48
  4.5 小结  48-49
第5章 坎地沙坦酯自微乳制剂体内药动学研究  49-58
  5.1 引言  49
  5.2 仪器和试剂  49-51
    5.2.1 仪器  49-50
    5.2.2 试剂  50
    5.2.3 实验动物  50-51
  5.3 实验方法  51-53
    5.3.1 血清中坎地沙坦含量测定方法的建立  51-52
    5.3.2 坎地沙坦大鼠药时曲线浓度（AUC）的测定  52-53
  5.4 结果与讨论  53-57
    5.4.1 血清中坎地沙坦最大波长的确定  53
    5.4.2 标准曲线的绘制  53-54
    5.4.3 血清中药物测定方法的考察  54-56
    5.4.4 药动学的研究  56
    5.4.5 药时曲线下面积的计算  56-57
  5.5 小结  57-58
第6章 结论与展望  58-60
  6.1 结论  58
  6.2 展望  58-60
参考文献  60-63
致谢  63-64
附录  64

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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