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离心法制备微丸工艺参数的量化控制

作　者: 孟祥磊
导　师: 王洪光
学　校: 青岛科技大学
专　业: 药剂学
关键词: 离心造粒 星点设计 溶液层积上药 粉末层积上药 骨架丸
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 265次
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内容摘要


本文以MCC为材料,考察了离心法制备微丸过程中处方工艺因素对微丸性能的影响,并以二甲双胍为模型药物,通过溶液层积法和粉末层积法对微丸进行了上药操作,最后尝试制备了骨架缓释丸。对现有的辅料进行分类,归纳,选取有代表性的几种进行离心造粒,考察其离心造粒时的成丸特点,筛选出最佳辅料,结果表明,离心法制备微丸时,MCC的成丸性最好。以微丸的收率,圆整度,粒度分布为评价指标,考察起母造粒时转盘转速,鼓风流量,供液速度,喷气压力,制粒温度等工艺参数对微丸性能的影响,通过星点设计效应面优化工艺参数,考察各参数之间的相互作用。结果表明,MCC离心制备微丸时辅料和粘合剂的用量应保持1：1.2-1：1.4的比例,微丸的粒径范围在60～10目之间。供液量和供液速度对微丸的粒径和粒度分布影响最为显著,且二者对微丸的粒径分布具有交叉影响,供液量一定时,供液速度越大,粒径越大,粒度分布越宽。转盘转速和鼓风流量对微丸的成型影响不大,但对微丸收率有一定的影响,鼓风机转速为28Hz微丸的收率最大。在大量实验的基础上编制了微丸制备参数量化表。选取小分子水溶性的二甲双胍为模型药物,对制备的MCC素丸进行了分别进行了溶液层积上药和粉末层积上药。通过单因素和正交试验,考察了溶液上药过程中工艺参数对上药效率的影响。结果显示,以2%HPMC E30溶液为上药溶液能明显提高微丸上药效率并上药后微丸表面光滑,正交实验确定上药最佳工艺条件为：供液速度选为8ml·min-1,上药温度为55℃,雾化压力为0.6Bar,溶液层积上药效率能可达到85%以上。同时通过单因素试验考察了粉末层积上药工艺参数的对含药微丸的影响,发现供粉辅料主药含量对微丸的收率具有一定影响,MCC比例越高,微丸的制备效果越好,收率越高,但载药量降低。在微丸尺寸放大过程中,供浆速度和供粉速度应保持一定的比例,以使药粉混合物均匀稳定的层积到母核上。通过均匀设计实验,得到二者之间的线性关系,由于本实验所用的装置供粉速度一般在30～90g·min-1,故供液速度一般选用60～160ml·min-1之间。比较两种不同的上药方式,发现,溶液上药适用于小剂量的药物,粉末层积适用于大剂量药物微丸的制备,含量测定结果显示,二者含量均匀度均满足药典的规定。在前面实验的基础上,以40～60目MCC素丸为母核,通过粉末层积工艺制备骨架缓释丸。实验中发现HPMC为离心法制备骨架丸的理想材料,不同类型的HPMC,骨架丸的释放性能不同,其中HPMC K15M制备的骨架缓释丸释放性能最佳,其用量45%时,骨架丸的体外释药稳定,无突释效应,12h药物释放90%,体外释放度拟合结果显示,该骨架丸的体外释放速度符合Higuchi方程。

全文目录


摘要  3-5
ABSTRACTS  5-11
第一章 概述  11-29
  1.1 微丸  11-12
    1.1.1 微丸种类  11-12
      1.1.1.1 膜控释微丸  11-12
      1.1.1.2 骨架型微丸  12
  1.2 微丸成型机理  12-15
    1.2.1 微丸结合力  12-14
      1.2.1.1 固体粒子间的相互作用力  12
      1.2.1.2 液体毛细管力和表面张力  12-13
      1.2.1.3 固体桥中的粘附力和内聚力  13
      1.2.1.4 机械连锁  13-14
    1.2.2 微丸的成型  14-15
      1.2.2.1 液相层积过程  14-15
      1.2.2.2 粉末层积过程  15
  1.3 微丸制备方法  15-21
    1.3.1 包衣锅制丸法  16-17
    1.3.2 流化床喷涂法  17-18
    1.3.3 挤出滚圆法  18-19
    1.3.4 熔融法高速搅拌法  19-20
    1.3.5 液中干燥法  20-21
      1.3.5.1 乳化剂  20
      1.3.5.2 内、外相溶剂  20-21
      1.3.5.3 搅拌速度  21
      1.3.5.4 内相高分子材料  21
  1.4 离心法制备微丸  21-24
    1.4.1 BZJ360离心造粒包衣机  21-22
    1.4.2 离心造粒原理  22-24
  1.5 微丸的性能指标  24-27
    1.5.1 圆整度  24-25
      1.5.1.1 平面临界稳定性  24
      1.5.1.2 形状因子  24-25
    1.5.2 微丸粒径  25
    1.5.3 粒度分布  25-26
    1.5.4 堆密度  26
    1.5.5 脆碎度  26
    1.5.6 休止角  26
    1.5.7 孔隙率  26
    1.5.8 流速  26-27
  1.6 本文研究目的及意义  27-28
  实验材料与仪器  28-29
第二章 空白微丸的制备  29-56
  2.1 微丸评价指标的建立  29-30
    2.1.1 微丸单指标评价  29-30
      2.1.1.1 微丸的粒度分布-S  29
      2.1.1.2 微丸的平均粒径D_(50)  29
      2.1.1.3 微丸圆整度-β  29-30
      2.1.1.4 微丸流出时间-t  30
      2.1.1.5 微丸的堆密度-ρ  30
      2.1.1.6 微丸脆碎度-k  30
      2.1.1.7 微丸收率-Y  30
    2.1.2 微丸综合评价指标  30
  2.2 辅料特性及其表征  30-33
    2.2.1 淀粉  31
    2.2.2 蔗糖粉  31-32
    2.2.3 微晶纤维素  32
    2.2.4 硫酸钙  32
    2.2.5 磷酸氢钙二水合物  32-33
    2.2.6 辅料表征关键词  33
  2.3 MCC素丸的制备  33-37
    2.3.1 初步造粒试验  34-37
    2.3.2 小结  37
  2.4 粘合剂对微丸性能的影响  37-39
    2.4.1 水对MCC素丸成型的影响  37-39
      2.4.1.1 水:MCC最佳比例的确定  37-38
      2.4.1.2 含水量与粒径分布关系  38-39
    2.4.2 其他粘合剂对微丸性能的影响  39
  2.5 工艺参数优化及量化控制  39-46
    2.5.1 单因素考察  39-45
      2.5.1.1 供液速度的影响  40-42
      2.5.1.2 转盘转速的影响  42-43
      2.5.1.3 鼓风量的影响  43
      2.5.1.4 温度的影响  43-44
      2.5.1.5 喷气压力的影响  44
      2.5.1.6 制粒时间的影响  44-45
      2.5.1.7 喷头距离的影响  45
    2.5.2 小结  45-46
  2.6 星点设计-效应面优化法优化工艺参数  46-55
    2.6.1 星点设计安排  46-47
    2.6.2 评价指标  47
    2.6.3 星点设计试验结果  47-48
    2.6.4 模型拟合  48-51
      2.6.4.1 多元线性回归  48-49
      2.6.4.2 多元非线性及回归模型优化  49-51
    2.6.5 效应面优化和估测  51-54
    2.6.6 优化工艺验证  54-55
  2.7 离心法制备微丸参数量化表  55
  小结  55-56
第三章 载药微丸的制备  56-77
  3.1 模型药物的筛选和体外分析方法的建立  56-59
    3.1.1 二甲双胍扫描图谱  56
    3.1.2 标准曲线的制备  56-57
    3.1.3 回收率实验  57-58
    3.1.4 精密度实验  58
    3.1.5 微丸的含量测定  58
    3.1.6 微丸含量均匀度的测定  58
    3.1.7 微丸溶出度实验  58-59
  3.2 微丸的溶液上药  59-67
    3.2.1 上药操作  59
    3.2.2 溶液上药影响因素考察  59-64
      3.2.2.1 粘合剂的影响  59-60
      3.2.2.2 上药温度的影响  60-61
      3.2.2.3 转盘转速的影响  61
      3.2.2.4 鼓风流量的影响  61-62
      3.2.2.5 供液速度的影响  62-63
      3.2.2.6 挡板的影响  63
      3.2.2.7 微丸粒径大小对上药效率的影响  63-64
    3.2.3 正交实验确定工艺的最佳参数  64-65
    3.2.4 微丸含量均匀度测定  65-66
    3.2.5 微丸释放度测定  66
    3.2.6 小结  66-67
  3.3 粉末层积上药  67-77
    3.3.1 粉末层积法上药操作  67
    3.3.2 粉末层积上药影响因素考察  67-75
      3.3.2.1 丸芯润湿水量对微丸增长的影响  67-68
      3.3.2.2 粘合剂种类对微丸性能的影响  68-69
      3.3.2.3 稀释剂种类影响  69-70
      3.3.2.4 稀释剂用量的影响  70-71
      3.3.2.5 挡板的影响  71-72
      3.3.2.6 供液速度的影响  72-73
      3.3.2.7 供粉速度的影响  73
      3.3.2.8 供液供粉速度的优化  73-75
      3.3.2.9 母核粒径对目标微丸性能的影响  75
    3.3.3 优化工艺的验证  75-76
    3.3.4 小结  76-77
第四章 离心法制备缓释骨架丸  77-84
  4.1 骨架丸制备  77-78
    4.1.1 骨架丸制备方法  77
    4.1.2 骨架丸的特征及形态  77-78
  4.2 骨架丸释药影响因素考察  78-81
    4.2.1 HPMC类型的影响  78-79
    4.2.2 HPMC K型不同粘度对释放度的影响  79-80
    4.2.3 HPMC用量的影响  80-81
  4.3 骨架丸的体外释放度  81-82
  4.4 骨架丸的释放度曲线拟合  82-83
  4.5 本章小结  83-84
结论  84-85
参考文献  85-88
附录  88-91
致谢  91-92
攻读学位期间发表的学术论文目录  92-93

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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