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阿奇霉素肠溶微丸、胃溶微丸的研究

作　者: 谢俊霞
导　师: 何仲贵
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: ATM 离心造粒流化床悬浮包衣肠溶微丸胃溶微丸药动学
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

阿奇霉素（Azithromycin，ATM）是新一代的大环内酯抗生素，它与传统的红霉素相比有许多优点。它1992年应用于临床，ATM具有较长的的半衰期，这样可以每日用药一次，而且可以达到很高的组织浓度，而且比红霉素抗菌活性更强。ATM与其它大环内酯类药物比副作用较少。采用HPLC法测定微丸中药物的含量，比色法对释放度进行测定，建立了高效液相色谱一质谱测定家犬体内血药浓度的方法。在处方前研究中，测定了ATM在不同介质中的稳定性、溶解度、不同pH时的油／水分配系数。ATM溶液稳定性的测定结果表明随着溶液pH值的降低，稳定性下降；随着介质pH值的降低，ATM的平衡溶解度增大；在各种生理pH值范围内，随着pH值升高，油／水分配系数增加。用离心造粒机粉末层积法制备ATM微丸。经处方筛选和工艺因素考察，优化处方及操作参数，结果目标粒径32～26目的微丸收率约90％，药物含量约60％，微丸收率和主药含量均达到预期效果。用流化床悬浮包衣法对ATM微丸进行肠溶包衣和胃溶包衣。以释放度为指标，经处方筛选对增塑剂、抗粘剂、抗静电剂、包衣增重以及烘烤时间等进行了考察。确定胃溶微丸包衣材料为Eudragit（?）E100；肠溶微丸的隔离衣材料为欧巴代03828796，肠溶衣材料为Eudragit（?）L30D-55。释药机理探讨表明肠溶、胃溶微丸的药物释放均接近一级动力学模型。初步稳定性试验结果显示，ATM肠溶、胃溶微丸对光、湿、热等均较稳定。采用统计矩的非隔室动力学理论对家犬血药数据进行处理，自制肠溶微丸和参比制剂的药动学参数分别为：t_max为3.08±0.49h和1.00±0.45h；C_max为2.18±0.42μg／mL和2.79±0.98μg／mL；AUC_0-96为（44.18±3.90）μg.h／mL和（39.04±6.62）μg.h／mL，相对生物利用度114.9％，经成对T检验结果表明两制剂AUC_0-96无显著性差异。自制肠溶微丸的t_max比对照制剂有所延长，达到了延迟释放的目的。

全文目录

中文摘要  9-10
英文摘要  10-12
前言  12-15
第一章阿奇霉素肠溶、胃溶微丸处方前研究工作  15-30
  1 仪器与试药  15
  2. 方法和结果  15-28
    2.1 体外分析方法  15-25
      2.1.1 含量测定方法  15-19
      2.1.2 释放度测定方法  19-24
      2.1.3 有关物质检查方法  24-25
    2.2 阿奇霉素的基本理化性质  25-28
      2.2.1 阿奇霉素在不同介质的稳定性  26-27
      2.2.2 阿奇霉素在一些溶剂中的溶解度  27
      2.2.3 阿奇霉素在不同介质中平衡溶解度的测定  27
      2.2.4 阿奇霉素在不同介质中油/水分配系数的测定  27-28
  3. 讨论  28-29
  4. 小结  29-30
第二章离心造粒法制备阿奇霉素微丸  30-43
  1. 仪器和试药  30
  2. 微晶纤维素空白丸核的制备  30-31
  3. 阿奇霉素微丸的制备  31-40
    3.1 阿奇霉素微丸的质量评价指标  31-32
    3.2 阿奇霉素微丸的制备过程  32-39
      3.2.1 微丸制备工艺  32
      3.2.2 处方筛选  32-36
      3.2.3 工艺因素考察  36-39
    3.3 阿奇霉素微丸释放度测定  39-40
  4. 讨论  40-41
  5. 小结  41-43
第三章阿奇霉素胃溶微丸包衣工艺研究  43-54
  1 仪器与试药  43
  2 方法与结果  43-48
    2.1 包衣工艺因素  43-44
      2.1.1 微型流化床包衣机的设计原理  43
      2.1.2 包衣工艺参数的选择  43-44
    2.2 微丸的包衣  44-48
      2.2.1 包衣液的配制  44
      2.2.2 包衣液处方单因素考察  44-48
      2.2.3 胃溶包衣液处方的确定  48
  3. 体外释放条件的考察  48-50
    3.1 微丸大小对药物释放的影响  48-49
    3.2 释放介质的pH值对药物释放的影响  49
    3.3 释放度实验中搅拌速率对药物释放的影响  49-50
  4 释放机制考察  50-51
  5 讨论  51-52
  6 小结  52-54
第四章阿奇霉素肠溶微丸包衣工艺研究  54-67
  1. 仪器和试药  54
  2. 流化床包衣工艺参数的选择  54-55
  3. 包隔离衣试验  55-58
    3.1 用欧巴代03B28796包隔离衣  55-56
    3.2 自制 HPMC包衣液包隔离衣  56-58
    3.3 隔离衣液处方的确定  58
  4 包肠溶衣试验  58-63
    4.1 肠溶包衣材料的选择  58
    4.2 包衣液处方单因素考察  58-61
    4.3 肠溶微丸包衣处方的确定  61-62
    4.4 释放度测定的影响因素考察  62-63
  5 释药机制探讨  63-64
  6 讨论  64-66
  7 小结  66-67
第五章阿奇霉素肠溶、胃溶微丸初步稳定性研究  67-75
  1 仪器和试药  67
  2 考察项目及测定结果  67-73
    2.1 考察项目  67
    2.2 影响因素实验结果  67-71
    2.3 加速试验  71-73
  3 讨论与小结  73-75
第六章阿奇霉素肠溶微丸家犬体内药动学研究  75-87
  1 仪器与试剂  75
  2 方法与结果  75-83
    2.1 体内分析方法的建立  75-80
    2.2 药物动力学研究实验方法  80-81
    2.3 血药浓度数据  81-83
  3 药动学参数计算  83-85
    3.1 非隔室模型统计结果  83-84
    3.2 相对生物利用度计算  84-85
    3.3 T检验  85
  4 讨论  85-86
  5 小结  86-87
全文结论  87-88
参考文献  88-91
致谢  91-92
发表文章  92

阿奇霉素肠溶微丸、胃溶微丸的研究

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