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自发性高血压大鼠血液和组织SOD、MDA、NO、ET的水平及瑞舒伐他汀干预的影响

作　者: 闫洪娟
导　师: 边树怀
学　校: 河北医科大学
专　业: 老年医学
关键词: 高血压 内皮功能 氧化应激反应 一氧化氮 内皮素 瑞舒伐他汀
分类号: R544.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


目的:医学的发展使人们逐渐认识到氧自由基损害和血管内皮功能失调与高血压的发生、发展、转归有密切关系。在生理条件下,活性氧族(ROS)的生成与清除处于动态平衡状态,不会对机体造成影响,ROS水平由内源性抗氧化系统调节,超氧化物歧化酶(SOD)就是重要的抗氧化酶之一。在高血压状态下,ROS增多,SOD减少,此外,过多的ROS能攻击生物膜中的不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化作用,形成脂质过氧化产物,如丙二醛(MDA),所以MDA增加。脂质过氧化产物通过链式放大反应放大ROS的作用,因而MDA的含量常可反映机体内脂质过氧化程度和氧化应激水平。一氧化氮(NO)和内皮素(ET)是血管内皮细胞产生和释放的两种生物学效应相反的舒缩血管因子,正常情况下两者持续不断的释放入临近血管平滑肌,调节血管的舒缩状态,以维持血压的稳定、组织的灌流。高血压患者血管内皮损伤,引起炎性细胞粘附、激活和吞噬反应,导致自由基大量产生,氧自由基可损伤血管内皮细胞,灭活NO,亦可抑制血管内皮细胞合成与释放NO,造成NO合成、释放相对不足,ET合成、释放相对增加。氧自由基损害及随之形成的内皮功能障碍对高血压及并发症的发生发展均起到重要作用,高血压患者除应积极控制血压外,还应重视氧自由基清除,减少脂质过氧化作用,改善内皮功能。近年来国内外一些大型临床试验证明他汀类药物(HMG-COA还原酶抑制剂)不仅具有较强的降脂作用,还可发挥抗炎、抗氧化、免疫调节、保护内皮、抗血栓、稳定斑块、对心肌结构和功能的保护等作用。本实验通过检测自发性高血压大鼠(spontaneously hypertension rats,SHR)血液和心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET)水平的变化及相关分析,以观察氧自由基损害和血管内皮功能失调与高血压发生的关系;通过应用不同剂量的瑞舒伐他汀干预后了解上述指标和SODmRNA表达的变化,探讨其对高血压患者氧化应激及内皮功能的影响及可能的机制,即瑞舒伐他汀是否可以发挥抗氧化、保护内皮的作用及有无量效关系,进而为临床治疗提供实验依据。方法:本研究将8只Wistar-Kyoto大鼠(WKY)作为正常对照组(N组);32只SHR大鼠,随机分为四组,分别为瑞舒伐他汀3.125 mg(/kg.d)组(T1组)、瑞舒伐他汀6.25 mg(/kg.d)组(T2组)、瑞舒伐他汀12.5 mg/(kg.d)组(T3组)和SHR对照组(H组)。每组8只(均为雄性9-10周龄、体重240-260g,清洁级)。各组之间体重、SHR分组之间血压无统计学差异(p>0.05)。瑞舒伐他汀喂药组采用灌胃法分别给予瑞舒伐他汀3.125mg/(kg.d)、6.25 mg/(kg.d)、12.5 mg/(kg.d)加蒸馏水1ml灌胃;SHR对照组给予相同容积的蒸馏水,共喂药4周。喂药前后对WKY、SHR大鼠测量血压。4周后,麻醉后抽取血液并提取心肌组织,血液及心肌组织中SOD、MDA、NO的测定采用比色法,血液中ET的测定采用放免法,心肌组织中ET的测定采用免疫组化法,SODmRNA的测定采用反转录PCR法。所有数据输入SPSS11.5统计软件包,研究数据中计量资料以均数±标准差(x±S)表示。两样本均数比较使用LSD-t检验,多个样本均数比较先进行正态检验、方差齐性检验。符合正态检验和方差齐性,进行单因素方差分析,组间两两比较用q检验; p<0.05表示差别有统计学意义。结果:1各组大鼠血液SOD活力:与N组大鼠血液SOD活力(188.80±1.11)相比,H组大鼠(160.24±1.75)明显下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织SOD活力分别为(170.02±2.58 )、(179.37±1.01)、(187.19±0.49),均较H组增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织SOD活力逐渐增强,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)。2各组大鼠血液MDA含量:与N组大鼠血液MDA含量(6.23±0.06)相比,H组大鼠(8.35±0.09)明显增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织MDA含量分别为(7.78±0.08)、(7.21±0.07)、(6.82±0.11),均较H组下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织MDA含量逐渐降低,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)3各组大鼠血液NO含量:与N组大鼠血液NO含量(46.52±0.68)相比,H组大鼠(25.36±0.66)明显下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织NO含量分别为(31.47±0.44)、(35.47±0.43)、(41.28±0.52),均较H组增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织NO含量逐渐增强,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)4各组大鼠血液ET-1的表达:与N组(64.10±0.41)相比,H组大鼠血液ET-1的表达(89.83±0.96)增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组的心肌组织ET-1的表达分别为(81.28±0.57)、(76.28±0.52)、(70.63±0.60),均较H组降低(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织ET-1的表达逐渐降低,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)。5各组大鼠心肌组织SOD活力:与N组大鼠心肌组织SOD活力(132.61±3.29)相比,H组大鼠(90.72±3.86)明显下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织SOD活力分别为( 99.13±4.54 )、(108.83±4.12)、(125.71±3.79),均较H组增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织SOD活力逐渐增强,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)。6各组大鼠心肌组织MDA含量:与N组大鼠心肌组织MDA含量(1.59±0.20)相比,H组大鼠(2.37±0.21)明显增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织MDA含量分别为(2.06±0.15)、(1.82±0.19)、(1.67±0.15),均较H组下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织MDA含量逐渐降低,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)。7各组大鼠心肌组织NO含量:与N组大鼠心肌组织NO含量(0.72±0.06)相比,H组大鼠(0.47±0.06)明显下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠心肌组织NO含量分别为(0.52±0.05)、(0.61±0.02)、(0.71±0.05),均较H组增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织NO含量逐渐增强,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)8各组大鼠心肌组织ET-1的表达:免疫组化结果显示ET-1抗体主要在大鼠心肌组织细胞浆内表达。与N组(1.61±0.06)相比,H组大鼠心肌组织ET-1的表达(7.69±0.18)增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组的心肌组织ET-1的表达分别为(4.74±0.13)、(4.04±0.20)、(3.54±0.17),均较H组降低(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织ET-1的表达逐渐降低,表达差异在各组间有统计学意义(p>0.05)。9各组大鼠心肌组织SODmRNA的表达:PCR结果显示与N组大鼠SODmRNA的表达(0.77±0.06)相比,H组大鼠(0.58±0.04)明显下降(p<0.05)。T1组、T2组、T3组大鼠分别为(0.91±0.03)、(1.11±0.02)、(1.33±0.02),均较H组增强(p<0.05)。T1组、T2组、T3组心肌组织SODmRNA的表达逐渐增强,表达差异在各组间有统计学意义(p<0.05)。10各组大鼠体重、收缩压水平:各组间体重无统计学差异(p>0.05)。给药前,N组大鼠收缩压(108.07±2.11),H组、T1组、T2组、T3组大鼠收缩压分别为( 148.45±5.33 )、( 145.43±5.48 )、( 143.22±4.90 )、(148.82±5.82),与N组大鼠收缩压比较,差别均有统计学意义(p<0.05),四组之间差别无统计学意义(p>0.05)。药物干预4周后,N组、H组、T1组、T2组、T3组大鼠收缩压分别为(109.23±2.41)、(152.88±3.59)、(143.15±5.13)、(140.70±4.72)、(143.63±6.06),较干预前相比:N组、H组大鼠收缩压略有升高,但差别无统计学意义(p>0.05),T1组、T2组、T3组均较干预前有所下降,但T1组收缩压降低无统计学意义(p>0.05),T2组、T3组有统计学意义(p<0.05)。给药后T1组、T2组、T3组大鼠分别与H组(152. 88±3.59)比较,收缩压下降有统计学差异(p<0.05)。T1组、T2组、T3组之间差别无统计学意义(p>0.05)。结论:1通过检测SHR大鼠血液及心肌组织中氧化应激指标和内皮功能指标的变化,提示SHR大鼠存在着氧化应激反应的增强和血管内皮功能损害,血管内皮功能损害与血管中过氧化物增多、抗氧化活动减弱、氧化应激增强有关,提示氧化应激反应造成内皮功能损害至少部分参与了高血压的发生发展;2经瑞舒伐他汀干预后SHR大鼠心肌组织及血液中ET、MDA水平明显下降, NO、SOD水平显著升高,提示瑞舒伐他汀可以改善高血压患者内皮功能。其机制可能为瑞舒伐他汀减少超氧化物产生,降低脂质过氧化及氧化应激反应,从而减少了对血管内皮的损伤;3经瑞舒伐他汀干预后SHR大鼠心肌组织SODmRNA的表达升高,提示内源性SOD诱导发生在基因转录和翻译水平,一般情况下,机体SOD基因的启动子并没有完全开放,当受到药物诱导时,未开放的SOD基因启动子处于开放状态,从而导致SODmRNA表达增强,同时表现在翻译水平上,SOD活力增加;4.瑞舒伐他汀干预后SHR大鼠的血压降低,其机制可能与其降低氧化应激、改善内皮功能有关;5.不同剂量的瑞舒伐他汀干预产生的效应不同,提示瑞舒伐他汀的药理作用呈剂量相关性。

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 心脏、血管（循环系）疾病 > 血压异常 > 高血压
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