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氯吡格雷及其非活性代谢物的比格犬体内药动学研究

作　者: 胡维民
导　师: 程刚
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 临床药学
关键词: 药物动力学 生物利用度 高效液相-串联质谱法 高效液相色谱法 氯吡格雷 非活性代谢物
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


氯吡格雷是一种用于治疗急性冠脉综合征的抗血小板药物,与阿司匹林相比,有着更好的抑制血小板的效应,且能够显著的降低缺血事件的发生率,是减少心脑血管不良事件的重要药物。在文献查询过程中发现,国内外对于氯吡格雷及其代谢物的非临床研究数据很少,不利于相关制剂的进一步发展,因此展开此非临床药物动力学研究,以对其新剂型的开发研制提供更多的理论支持。本文采用液相色谱-串联质谱法,对受试制剂氯吡格雷片和参比制剂波立维(?)进行比格犬体内药物动力学及生物利用度对照研究。受试制剂和参比制剂中氯吡格雷的达峰时间Tm积分别为1.7±0.7 h和1.9±0.6 h,最大血药浓度Cmax分别为1637.3±382.1 ng·mL-1和1663.0±472.2 ng·mL-1,血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t分别为7622.8±2548.2 ng·h·mL-1和7876.6±2562.0 ng·h·mL-1,AUC0-∞分别为8128.5±2664.9 ng·h·mL-1和8563.4±2679.6 ng·h·mL-1。以AUC0-t计算,与参比制剂相比,受试制剂的相对生物利用度为99.3±25.5%。根据生物利用度和生物等效性试验的要求,受试制剂与参比制剂波立维(?)比较,AUC0-t、Cmax、Tmax符合生物等效性要求,但个体差异很大。本文还建立了一种快速可靠的HPLC分析方法,对血浆内氯吡格雷羧酸代谢物(CRCA)的含量进行定量测定,并进行比格犬体内药物动力学研究。本方法以噻氯匹定为内标物质,以KH2PO4-乙腈(80：20,v／v,pH=4.0)为流动相,检测波长220 nm,流速1.2 mL·min-1,样品分析时间约9 min,线性范围在0.2-8μg·mL-1(r>0.99),以6只比格犬为研究对象,进行了氯吡格雷的药物动力学研究。受试制剂和参比制剂中氯吡格雷羧酸代谢物的达峰时间Tmax分别为1.7±0.7 h和1.8±1.2 h,最大血药浓度Cmax分别为4.1±1.5μg·mL-1和5.0±1.6μg·mL-1,血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t分别为13.4±5.2μg·h·mL-1和12.9±5.4μg·h·mL-AUC0-∞分别为15.1±6.0μg·h·mL-1和14.6±5.9μg·h·mL-1。结果显示,本方法灵敏度高,在0.2-8μg·mL-1范围内线性良好且重现性好,分析时间短,满足日常分析的需求。

全文目录


摘要  11-12
ABSTRACT  12-14
第一章 绪论  14-21
  1.1 抗血小板药物简介  14-15
  1.2 氯吡格雷的药理作用  15
  1.3 氯吡格雷的临床研究及应用  15-18
    1.3.1 抗栓治疗  16
    1.3.2 预防不良心脏事件(MACE)  16
    1.3.3 介入治疗  16-18
  1.4 氯吡格雷的非临床研究概述  18-21
    1.4.1 氯吡格雷  18-19
    1.4.2 氯吡格雷非活性羧酸代谢物  19-21
第二章 氯吡格雷及其非活性代谢物的体内分析方法研究  21-48
  2.1 药品与试剂  21
  2.2 仪器与设备  21-22
  2.3 溶液的配制  22-24
    2.3.1 氯吡格雷标准溶液的配置  22-23
    2.3.2 氯雷他定内标溶液的配置  23
    2.3.3 CRCA标准溶液的配置  23-24
    2.3.4 盐酸噻氯匹定内标溶液的配置  24
  2.4 生物样品处理  24-25
    2.4.1 氯吡格雷血浆样品处理  24
    2.4.2 CRCA血浆样品处理  24-25
  2.5 分析方法确证  25-43
    2.5.1 方法专属性  25-30
      2.5.1.1 氯吡格雷分析方法的专属性  25-28
      2.5.1.2 CRCA分析方法的专属性  28-30
    2.5.2 标准曲线与定量下限  30-35
      2.5.2.1 氯吡格雷标准曲线与定量下限  30-32
      2.5.2.2 CRCA标准曲线与定量下限  32-35
    2.5.3 准确度和精密度  35-39
      2.5.3.1 氯吡格雷分析方法的准确度和精密度  35-37
      2.5.3.2 CRCA分析方法的准确度和精密度  37-39
    2.5.4 提取回收率  39-40
      2.5.4.1 氯吡格雷分析方法的提取回收率  39
      2.5.4.2 CRCA分析方法的提取回收率  39-40
    2.5.5 样品稳定性  40-43
      2.5.5.1 氯吡格雷生物样品的稳定性  40-42
      2.5.5.2 CRCA生物样品的稳定性  42-43
  2.6 分析方法的实施  43-45
    2.6.1 氯吡格雷血浆样品的测定和质量控制  43-44
    2.6.2 CRCA血浆样品的测定和质量控制  44-45
  2.7 药物动力学实验设计  45-46
    2.7.1 氯吡格雷药物动力学实验设计  45
    2.7.2 CRCA动物药物动力学实验设计  45-46
  2.8 本章小结  46-47
    2.8.1 氯吡格雷分析方法小结  46
    2.8.2 CRCA分析方法小结  46-47
  2.9 讨论  47-48
第三章 氯吡格雷及其非活性代谢物的药动学研究  48-65
  3.1 血浆样品中氯吡格雷及CRCA的分析方法  48-53
    3.1.1 血浆样品中氯吡格雷的LC-MS/MS分析方法  48
    3.1.2 血浆样品中CRCA的HPLC分析方法  48-49
    3.1.3 氯吡格雷比格犬体内药物动力学研究结果  49-53
  3.2 氯吡格雷比格犬体内生物利用度对比结果  53-56
    3.2.1 AUC检验结果  53-54
    3.2.2 C_(max)检验结果  54-55
    3.2.3 T_(max)检验结果  55-56
  3.3 CRCA比格犬体内药物动力学研究结果  56-60
  3.4 CRCA比格犬体内生物利用度对比结果  60-63
    3.4.1 AUC检验结果  60-61
    3.4.2 C_(max)检验结果  61-62
    3.4.3 T_(max)检验结果  62-63
  3.5 本章小结  63-64
    3.5.1 氯吡格雷药动学研究结果  63
    3.5.2 CRCA药动学研究结果  63-64
  3.6 讨论  64-65
全文结论  65-67
参考文献  67-70
发表论文  70-71
致谢  71

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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