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低分子量聚乙二醇—紫杉醇前药的合成、表征及生物学研究

作　者: 刘文文
导　师: 隋梅花
学　校: 浙江大学
专　业: 生物化工
关键词: 紫杉醇 药物前体(PEG-PTX) 载药率 纳米胶束 药代动力学
分类号: R914.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


紫杉醇(Paclitaxel, PTX)是一种广泛用于临床的广谱抗肿瘤药物,对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤都具有一定疗效。由于其水溶性很差,目前临床上使用的紫杉醇针剂为Taxol(?)(6mg/mL PTX/聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇1：1混合溶液),然而其溶媒组分中的聚氧乙烯蓖麻油会引起严重的过敏反应等毒副作用。因此,研制能显著提高紫杉醇水溶性、具有良好抗肿瘤活性和安全性的紫杉醇新制剂一直是肿瘤治疗领域的研究热点。通过化学键合方式进行PEG修饰的紫杉醇药物前体由于具有化学结构稳定、易于制备纳米颗粒、相对载药率高和毒副作用小等优点,近年来被国内外研究人员广泛重视并取得了一定的研究进展。但很多文献报道的PEG-PTX药物前体均采用了高分子量的PEG来提高紫杉醇的水溶性,这造成药物前体的载药率很低,无法成为理想的临床治疗药物。为实现同时改善紫杉醇药物前体的水溶性和载药率,本课题拟通过短链PEG修饰紫杉醇,合成了四种药物前体,并对其理化特性、体内外生物学特性进行了研究。本课题通过直接在PTX的2’-OH键合PEG的方式,合成了药物前体PEG550-PTX和PEG1900-PTX,进一步研究发现直接键合的PEG-PTX药物前体只有在PEG分子量达到一定程度时才能自组装形成纳米颗粒。直接键合的PEG-PTX药物前体能显著提高PTX的水溶性和载药量,但上述两种前药均存在中性条件下易水解释放PTX,而在酸性条件下不易水解释放药物的缺点,可能会影响纳米药物在体内的循环及在肿瘤组织中的有效累积。为克服上述直接键合的PEG-PTX药物前体在血液系统中清除过快的缺点,本课题进一步设计合成了两种通过间隔基连接的紫杉醇前药PEG1900-SA-PTX和PEG1900-EBMB-PTX。研究证实,间隔基的差异显著影响了所形成的药物前体的体内外生物学特性。实验结果显示以丁二酸为间隔基的PEG1900-SA-PTX并不能改善紫杉醇的药物动力学特性,而以间隔基4-溴甲基苯甲酸乙酯(EBMB)连接的紫杉醇前药PEG1900-EBMB-PTX在中性pH条件下水解慢,药物在血液系统中的循环时间较小分子PTX显著延长。动物体内药物分布实验表明PEG1900-EBMB-PTX较小分子PTX针剂能更好地靶向肿瘤部位,在内皮吞噬系统中被清除的几率减少,可能具有理想的体内抗肿瘤疗效,值得作进一步深入研究。

全文目录


致谢  5-6
摘要  6-8
ABSTRACT  8-14
缩写、符号清单和术语表  14-15
第一章 前言  15-35
  1.1 紫杉醇的活性构效关系和抗肿瘤机理  15-18
    1.1.1 紫杉醇的活性构效关系  15-16
    1.1.2 紫杉醇的抗肿瘤机理  16-18
      1.1.2.1 抑制微管解聚从而影响肿瘤细胞有丝分裂  16-17
      1.1.2.2 调节机体免疫功能  17
      1.1.2.3 诱导细胞凋亡  17-18
  1.2 紫杉醇的新型制剂研究及其临床应用  18-23
    1.2.1 紫杉醇脂质体  18-19
    1.2.2 紫杉醇聚合物胶束  19-22
    1.2.3 紫杉醇纳米颗粒-(ABI-007)  22-23
    1.2.4 紫杉醇药物前体  23
  1.3 紫杉醇药物前体的分类和优点  23-30
    1.3.1 紫杉醇药物前体的分类  23-27
      1.3.1.1 小分子前药  24-25
      1.3.1.2 高分子聚合物前药  25-26
      1.3.1.3 生物前体前药  26-27
      1.3.1.4 紫杉醇其他前药类型  27
    1.3.2 紫杉醇药物前体的优点  27-30
      1.3.2.1 肿瘤靶向性  27-30
      1.3.2.2 紫杉醇的控制释放  30
  1.4 聚乙二醇修饰的紫杉醇药物前体  30-32
  1.5 本课题的目的和内容  32-35
    1.5.1 本课题的主要目的  32-33
    1.5.2 本课题的主要内容  33-35
第二章 直接键合的PEG-PTX前药的合成与表征  35-55
  2.1 引言  35-36
  2.2 实验器材  36-38
    2.2.1 实验试剂和材料  36-37
    2.2.2 实验仪器  37-38
  2.3 实验方法  38-43
    2.3.1 直接键合的聚乙二醇-紫杉醇前药(PEG-PTX)的合成及表征  38-40
      2.3.1.1 直接键合的前药PEG-PTX的合成  38-39
      2.3.1.2 直接键合的前药PEG-PTX的核磁和HPLC表征  39-40
      2.3.1.3 直接键合的前药PEG-PTX的载药率测定  40
    2.3.2 直接键合的前药PEG-PTX纳米颗粒的制备及表征  40-41
      2.3.2.1 直接键合的前药PEG-PTX纳米颗粒的制备  40-41
      2.3.2.2 直接键合的前药PEG-PTX纳米颗粒的CMC、粒径表征  41
    2.3.3 直接键合的前药PEG-PTX纳米颗粒中PTX的体外释放  41-42
    2.3.4 直接键合的前药PEG-PTX的体外细胞毒性实验  42
    2.3.5 直接键合的前药PEG-PTX的血浆清除实验  42-43
  2.4 实验结果与讨论  43-52
    2.4.1 PEG_(550)-PTX的表征及其纳米颗粒理化和生物学特性研究  43-46
      2.4.1.1 PEG_(550)-PTX的核磁、HPLC表征及其载药率  43-45
      2.4.1.2 PEG_(550)-PTX纳米颗粒的粒径分布及临界胶束浓度(CMC)  45
      2.4.1.3 前药PEG_(550)-PTX中PTX的释放  45-46
      2.4.1.4 前药PEG_(550)-PTX的体外抗肿瘤活性  46
    2.4.2 PEG_(1900)-PTX的表征及其纳米颗粒理化和生物学特性研究  46-52
      2.4.2.1 PEG_(1900)-PTX的核磁表征结果  46-47
      2.4.2.2 PEG_(1900)-PTX的HPLC纯度及载药率  47-49
      2.4.2.3 PEG_(1900)-PTX纳米颗粒的临界胶束浓度(CMC)和粒径分布  49
      2.4.2.4 前药PEG_(1900)-PTX中PTX的释放  49-50
      2.4.2.5 前药PEG_(1900)-PTX的体外抗肿瘤活性  50-51
      2.4.2.6 前药PEG_(1900)-PTX的体内药物代谢动力学  51-52
  2.5 本章小结  52-55
第三章 通过间隔基连接的PEG-PTX前药的合成与表征  55-77
  3.1 引言  55
  3.2 实验器材  55-58
    3.2.1 实验试剂和材料  56-57
    3.2.2 实验仪器  57-58
  3.3 实验方法  58-64
    3.3.1 间隔基连接的前药PEG-PTX的合成及表征  58-61
      3.3.1.1 间隔基连接的前药PEG-PTX的合成  58-61
      3.3.1.2 间隔基连接的前药的核磁和HPLC表征  61
      3.3.1.3 间隔基连接的前药的载药率测定  61
    3.3.2 间隔基连接的前药PEG-PTX纳米颗粒的制备及表征  61-62
      3.3.2.1 间隔基连接的前药纳米颗粒的制备  61-62
      3.3.2.2 间隔基连接的前药纳米颗粒的CMC、粒径和稳定性表征  62
    3.3.3 间隔基连接的前药PEG-PTX纳米颗粒中PTX的体外释放  62-63
    3.3.4 间隔基连接的前药PEG-PTX的细胞摄取和亚细胞分布实验  63
    3.3.5 间隔基连接的前药PEG-PTX的体外抗肿瘤活性实验  63
    3.3.6 间隔基连接的前药PEG-PTX的药物代谢动力学实验  63
    3.3.7 间隔基连接的前药PEG-PTX的动物体内分布实验  63-64
  3.4 实验结果与讨论  64-76
    3.4.1 PEG_(1900)-SA-PTX的表征及其纳米颗粒的理化和生物学特性研究  64-66
      3.4.1.1 PEG_(1900)-SA-PTX的核磁表征结果  64-65
      3.4.1.2 PEG_(1900)-SA-PTX的HPLC纯度表征及其载药率  65-66
      3.4.1.3 PEG_(1900)-SA-PTX的体外水解  66
    3.4.2 PEG_(1900)-EBMB-PTX的表征及其纳米颗粒的理化和生物学特性研究  66-76
      3.4.2.1 PEG_(1900)-EBMB-PTX的核磁表征结果  66-67
      3.4.2.2 PEG_(1900)-EBMB-PTX的HPLC纯度及载药率  67-68
      3.4.2.3 PEG_(1900)-EBMB-PTX的CMC、粒径和稳定性表征  68-69
      3.4.2.4 PEG_(1900)-EBMB-PTX中PTX的体外释放结果  69-70
      3.4.2.5 PEG_(1900)-EBMB-PTX的细胞摄取和亚细胞分布  70
      3.4.2.6 PEG_(1900)-EBMB-PTX的体外抗肿瘤活性  70-72
      3.4.2.7 PEG_(1900)-EBMB-PTX的药物代谢动力学  72-73
      3.4.2.8 PEG_(1900)-EBMB-PTX的动物体内分布  73-76
  3.5 本章小结  76-77
第四章 结论与展望  77-79
参考文献  79-85
科研成果  85

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学 > 有机合成药物化学
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