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目的探讨吡格列酮干预非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝纤维化形成的作用机制方法40只SPF级雄性SD大鼠,体重110—120g,普通饲料喂养一周后,随机分为四组,每组10只：正常对照组(NC组,普通饲料+生理盐水灌胃),高脂组(HD组,高脂饲料+生理盐水灌胃),吡格列酮对照组(NP组,普通饲料+吡格列酮灌胃,剂量为10mg/kg*d-1),吡格列酮干预组(HP组,高脂饲料+吡格列酮灌胃,剂量为10mg/kg*d-1)。24周后处死大鼠,称量体重和肝湿重,以HE染色切片作非酒精性脂肪性肝病活动度积分(NAFLD activity score, NAS)评定,以Masson染色切片作肝纤维化分期,比较各组血清谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase, AST)、游离脂肪酸(Free fatty acids,FFA)、甘油三酯(Triglyceride, TG)、总胆固醇(Total cholesterol, TC)、空腹血糖(Fasting blood glucose, FBG)、空腹胰岛素(Fasting insulin, FINS)、稳态模型胰岛素抵抗评估(Homeostatic model assessment insulin resistance, HOMA-IR)指数,转化生长因子(Transforming growth factor,TGF)-β1和脂联素的水平,比较各组肝脏脂联素mRNA和肝脏磷酸化的腺苷酸活化蛋白激酶(phosphorylated AMP-activated protein kinase, p-AMPK)蛋白,α-平滑肌肌动蛋白(Smooth muscle actin, SMA)和Ⅰ型胶原蛋白的表达。结果与NC组相比,HD组体重,肝重,肝重/体重指数,NAS,纤维化分期,血清ALT, FFA, TG, TC, FBG, FINS, HOMA-IR, TGF-β1,肝脏a-SMA和Ⅰ型胶原蛋白均显著升高(P<0.05),血清脂联素,肝脏脂联素mRNA和p-AMPK蛋白表达显著降低(P<0.05)；NP组TG显著降低(P<0.05), FBG和肝脏p-AMPK蛋白表达显著升高(P<0.05),其余指标无显著差异(P>0.05)。HP组与高脂组比较,肝重,肝重/体重指数,NAS,肝纤维化分期,血清ALT, FFA, TG, TC, FBG, FINS, HOMA-IR, TGF-β1,肝脏a-SMA和Ⅰ型胶原蛋白均显著降低(P<0.05)；血清脂联素,肝脏脂联素mRNA和p-AMPK蛋白均显著升高(P<0.05)；体重无明显差异(P>0.05)。各组血清AST均无显著差异(P>0.05)。结论(1)吡格列酮可以改善胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。(2)吡格列酮可以减少肝脏细胞外基质的沉积,抑制NASH大鼠肝纤维化的形成。(3)吡格列酮可以增加血清脂联素的水平,增加脂联素和p-AMPK在肝脏的表达。(4)吡格列酮可能通过增加脂联素的水平,促进AMPK的磷酸化,进而抑制肝纤维化的形成。
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