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温阳解毒化瘀法对肝衰竭IETM非阳黄证的干预机制及临床疗效研究

作　者: 熊焰
导　师: 蔡光先
学　校: 湖南中医药大学
专　业: 中医内科学
关键词: D-半乳糖胺 肝衰竭 阴黄证 肠源性内毒素血症 内毒素 阴黄证肝衰竭IETM 温阳解毒化瘀方 肠道菌群 IL-6 .C-met蛋白免疫组化 乙型肝炎相关性肝衰竭 肠道内毒素 细胞因子
分类号: R285.5
类　型: 博士论文
年　份: 2014年
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内容摘要


研究一阴黄证大鼠IETM模型的建立目的：联合D-半乳糖胺(D-gal)腹腔注射及大黄煎剂灌胃诱导建立肝衰竭IETM阴黄证实验动物模型。方法：SD大鼠68只,随机分为Ⅰ(正常组)、Ⅱ(阳黄证对照组)和Ⅲ(阴黄证组),Ⅰ组6只,Ⅱ、Ⅲ组每组各31只。实验动物分组后,单笼饲养,自由食水,同等条件喂养3天,各组动物称重、测肛温,从第4天起施加处理因素。Ⅱ组大鼠,将其置于湿热造模环境下(造模箱温度30-32℃,R T大于95%)；Ⅲ组大鼠,将其置于寒湿造模环境下(造模箱温度1-6℃,RT大于95%)。Ⅲ组予400%大黄煎剂按照50ml/kg灌胃,2次/天；Ⅱ组予1：1的5%葡糖糖和猪油脂混合液20ml/kg灌胃,2次/天；Ⅰ组予生理盐水灌胃50ml/kg,2次/天。阳黄、阴黄证造模21天。21天后以D-gal1.8g/kg腹腔注射Ⅱ、Ⅲ组建立肝衰竭IETM模型,正常组腹腔注射等量生理盐水,24h、48h分别观察各组大鼠死亡率、肝功能(ALT、AST、TBIL)、肝组织病理改变、门静脉内毒素水平、直肠内粪便肠道菌群水平。结果：1.一般情况：Ⅰ组大鼠无死亡。Ⅱ组、Ⅲ组大鼠死亡率分别为20%、30%。2.肝功能结果：以Ⅰ组作参照,Ⅱ组、Ⅲ组大鼠ALT、AST、TBIL均明显升高,差异有统计学意义(p<0.01),Ⅲ组较Ⅱ组ALT、AST、 TBIL增加更为明显,差异有统计学意义(p<0.05)。3.肝组织病理结果：以Ⅰ组作参照,Ⅱ组、Ⅲ组大鼠肝组织损伤明显加重,各组间比较病理积分,差异有统计学意义(p<0.05)。Ⅱ组、Ⅲ组大鼠肝组织损伤程度达到肝衰竭肝组织损伤诊断水平,肝组织病理积分以Ⅲ组最高,两时间点病理积分组间比较差异无统计学意义p>0.05)。4.血浆内毒素：以Ⅰ组作参照,Ⅱ组、Ⅲ组大鼠血浆内毒素明显升高,差异有统计学意义(p<0.01)；Ⅲ组、Ⅲ组大鼠组间门静脉内毒素比较差异有统计学意义(p<0.05)。5.粪便肠道菌群水平：以Ⅰ组作参照,Ⅱ组、Ⅲ组大鼠肠球菌、肠杆菌均明显增多,差异有统计学意义(p<0.01)；双歧杆菌、乳酸杆菌均减少,差异有统计学意义(p<0.05)；Ⅱ组、Ⅲ组大鼠组间比较,肠球菌、肠杆菌、双歧杆菌差异有统计学意义(p<0.05),乳酸杆菌差异无统计学意义(p>0.05)。结论：联合寒湿造模环境、大黄煎剂灌胃及腹腔注射D-gal方法可诱导建立阴黄证IETM模型。研究二温阳解毒化瘀法对阴黄证肝衰竭IETM大鼠内毒素、细胞因子的影响目的：1.研究温阳解毒化瘀法对阴黄证肝衰竭IETM大鼠IL-6、C-met蛋白免疫表达等表达影响。2.研究温阳解毒化瘀法干预后阴黄证肝衰竭IETM大鼠肠道菌群、血浆内毒素的变化。方法：SD大鼠86只,随机分为阴黄证肝衰竭IETM模型组(Ⅰ组)、温阳解毒化瘀方低剂量组(Ⅱ组)、温阳解毒化瘀方中剂量组(Ⅲ组)、温阳解毒化瘀方高剂量组(Ⅳ组),每组各20只,正常组(Ⅴ组)大鼠6只。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组大鼠于造模前6天予温阳解毒化瘀方不同剂量灌胃,Ⅰ组大鼠以生理盐水灌胃,2次/天,直至处死。造模21天后I、II、III、IV组予D-gal1.8g/kg腹腔注射、大黄煎剂灌胃建立阴黄证IETM模型；Ⅴ组大鼠正常饮食。观察各组大鼠在造模后24h、48h死亡率,各组大鼠同时对肝功能(ALT、AST、TBIL)、肝脏组织病理、血浆内毒素、肠道菌群、肝组织IL-6、C-met蛋白免疫表达等进行检测。结果：1.死亡率：Ⅰ组大鼠死亡率为32%；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组大鼠死亡率随温阳解毒化瘀方剂量增加逐渐下降,各组死亡率为23%、20%、15%。2.肝功能：与Ⅰ组比较,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组大鼠ALT、AST、TBIL均降低,其中Ⅳ组与Ⅰ组组间比较,差异有统计学意义(p<0.01)。3.肝组织病理结果：与Ⅰ组比较,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组肝组织病理结果显示,损伤均减轻,其中Ⅳ组与Ⅰ组肝组织病理评分,差异有统计学意义(p<0.05)。4.血浆内毒素：与Ⅰ组比较,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组内毒素水平均减轻,其中Ⅳ组与Ⅰ组组间差异有统计学意义(p<0.05)。5.肠道菌群水平：与Ⅰ组比较,Ⅱ组、Ⅲ、Ⅳ组大鼠肠球菌、肠杆菌均增多,差异有统计学意义(p<0.01)；双歧杆菌、乳酸杆菌均减少,差异有统计学意义(p<0.05)；Ⅱ组、Ⅲ组分别与Ⅳ组大鼠组间比较,肠球菌、肠杆菌、双歧杆菌差异有统计学意义(p<0.05),乳酸杆菌差异无统计学意义(p>0.05)。Ⅱ组、Ⅲ组组间比较差异无统计学意义(p>0.05)。6.肝组织IL-6水平变化：与Ⅰ组比较,Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组大鼠IL-6水平明显下降,差异有统计学意义(p<0.05)。7.C-met蛋白免疫组化：与Ⅰ组比较,Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组.C-met阳性面积均明显增高,差异有统计学意义(P<0.01)； Ⅳ组与Ⅱ组、Ⅲ组两两比较,Ⅳ组.C-met阳性面积较Ⅱ组、Ⅲ组增高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论：1.温阳解毒化瘀方能降低肝衰竭IETM阴黄证大鼠死亡率,改善肝功能、减轻肝组织病理情况。2.温阳解毒化瘀方作用于肝衰竭IETM阴黄证的机制可能是通过(1)降低血浆内毒素的吸收；(2)诱导免疫信号激活；促进肝细胞增生；(3)调节肠道菌群来实现。研究三温阳解毒化瘀法对乙型肝炎相关性肝衰竭阴黄证及阴阳黄证患者的影响目的：通过对入选60例乙型肝炎相关性肝衰竭患者中西结合治疗的分析,评估温阳解毒化瘀法对乙型肝炎相关性肝衰竭非阳黄证患者疗效。方法：入选病例按照中医辨证为非阳黄证组(阴黄证和阴阳黄证),按照随机数字表分为治疗组、对照组,两组患者均予常规保肝、护肝、护胃、改善肝脏微循环、抗病毒、对症支持治疗等,试验组在此基础上予温阳解毒化瘀颗粒剂,对照组在此基础上给予中药模拟剂治疗。用药8周后,对两组患者进行疗效评价。结果：两组治疗后TBIL、PTA、肠道内毒素等组间比较,差异有统计学意义(P<0.05),两组组内治疗前后比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论：温阳解毒化瘀法治疗乙型肝炎相关性肝衰竭患者,可以改善症状,提高疗效。

全文目录


中文摘要  6-11
Abstract  11-19
英文縮略词表  19-20
引言  20-23
研究一 肝衰竭IETM阴黄证模型的建立  23-34
  1 材料与方法  23-28
    1.1 材料  23-24
    1.2 方法  24-28
  2 模型建立  28-29
    2.1 模型建立  28-29
    2.2 标本采集  29
  3 指标检测  29-30
    3.1 肝功能检测  29-30
    3.2 肝组织病理检测  30
    3.3 内毒素检测  30
  4 统计学处理  30
  5 实验结果  30-32
    5.1 一般情况  30
    5.2 肝功能  30-31
    5.3 肝组织病理学检测  31
    5.4 内毒素  31-32
  6 讨论  32-33
  7 结论  33-34
研究二 温阳解毒化瘀法对阴黄证肝衰竭IETM大鼠内毒素、细胞因子的影响  34-45
  1 材料与方法  34-35
    1.1 材料  34
    1.2 实验方法  34-35
  2 指标检测  35-36
    2.1 肝功能检测  35
    2.2 病理学检测  35
    2.3 血浆内毒素检测  35-36
    2.4 肠道菌群检测  36
    2.5 肝组织IL-6、C-met蛋白免疫表达检测  36
  3 统计学处理  36
  4 结果  36-41
    4.1 死亡率  36
    4.2 一般情况  36-37
    4.3 肝功能  37
    4.4 肝组织病理  37-38
    4.5 血浆内毒素  38-39
    4.6 肠道菌群水平  39-40
    4.7 肝组织IL-6免疫组化变化  40
    4.8 肝组织C-met蛋白免疫组化  40-41
  5 讨论  41-44
  6 结论  44-45
研究三 温阳解毒化瘀法对乙型肝炎相关性肝衰竭非阳黄证患者临床疗效、肠道内毒素的影响  45-58
  1 研究方案  45-51
    1.1 患者选择、分组  45
    1.2 病例纳入、排除标准  45-47
    1.3 治疗方案  47-50
    1.4 疗效评价  50-51
    1.5 统计学分析  51
  2 结果  51-53
    2.1 肝功能、凝血功能、病死率比较比较  51
    2.2 肠道菌群比较  51-52
    2.3 疗效比较  52-53
    2.4 非阳黄证分层比较  53
  3 讨论  53-56
    3.1 中医治疗乙型肝炎相关性肝衰竭理论  53-54
    3.2 温阳解毒化瘀法治疗肝衰竭的研究背景  54-55
    3.3 温阳解毒化瘀方组方原则、药理研究  55-56
    3.4 疗效分析  56
  4 结论  56-58
致谢  58-59
参考文献  59-64
综述1  64-70
  参考文献  67-70
综述2  70-77
  参考文献  75-77
附录1  77-79
附录2  79-88
附录3  88-91

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学 > 中药实验药理
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