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雷公藤多苷调节p38MAPK信号通路改善糖尿病肾病肾小球炎症性损伤的机制

作　者: 赵青
导　师: 万毅刚
学　校: 南京中医药大学
专　业: 中医内科学
关键词: 糖尿病肾病雷公藤多苷炎症 p38MAPK信号通路
分类号: R259
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

[背景/目的]本文分为3部分。首先,我们综述了中医药治疗糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的研究现状。DN属“消渴病肾病(肾消病)”范畴；基本病机为“气阴两虚、瘀血阻络”；DN辨证分型有本证和标证之分,本证包括阴虚燥热证、气阴两虚证、脾肾两虚证以及阴阳两虚证,标证包括湿证、瘀证以及痰瘀证。临床上,很多单味中药、中药复方以及名老中医经验方等可以不同程度地减轻DN患者的临床症状,具有减少尿白蛋白,改善肾功能的作用。其次,我们总结了DN肾组织炎症信号通路p38(mitogen-activated protein kinase, MAPK)的调节机制及中药的干预作用。在DN的发展过程中,炎症信号通路p38MAPK与肾组织损伤密切相关。一方面,高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素可以在上游诱导p38MAPK信号通路激活；另一方面,活化的p38MAPK信号通路可以通过诱导下游炎症细胞活化,促进炎症介质表达,干预细胞因子产生等途径而导致肾组织损伤。中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的,主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK (phosphorylated p38, p-p38MAPK)表达、减少致纤维化因子表达等。最后,作为本文的重点,我们借助DN模型鼠,阐明DN肾小球炎症性损伤的特征；揭示雷公藤多苷(multi-glycoside of Tripterygium wilfordii Hook. f., GTW)在体内改善DN肾小球炎症性损伤的作用和机制。[方法]采用单侧肾切除并腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)(35mg·kg-1)建立DN模型。在实验1中，将大鼠随机分为2组,正常组、模型组各5只。自造模成功后,2组大鼠不予任何药物干预,8周后处死,采集肾组织,观察巨噬细胞浸润、白介素(interleukin, IL)-1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、p38MAPK、p-p38MAPK、转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β1表达特征以及肾小球组织形态特征。在实验2中,将大鼠随机分为3组,假手术组、对照组、GTW组各5只。GTW组、对照组大鼠在DN造摸成功后分别经灌胃给予,GTW悬浊液(50mg·kg-1·d-1)或蒸馏水(2mL),假手术组大鼠也同时经灌胃给予蒸馏水(2mL),每日1次,连续8周。各组大鼠自给药开始计时,第8周末处死,采集血液样本和肾组织,观察尿白蛋白、肾功能、肾小球组织形态特征、肾组织炎症细胞浸润和炎症因子表达以及p38MAPK信号通路关键信号分子表达。[结果]在实验1中,DN模型鼠肾小球巨噬细胞浸润、肾组织IL-1β、TNF-α、p-p38MAPK以及TGF-β1蛋白表达均升高,而且,出现典型的肾小球硬化。在实验2中,GTW能够改善模型鼠一般情况、体重、肾重、肾重/体重,改善尿白蛋白,减轻肾小球硬化,减少肾小球巨噬细胞ED1+浸润,下调肾组织ED1+IL-1β、TNF-α蛋白表达；抑制肾组织p-p38MAPK、TGF-β1蛋白表达。[结论]借助DN模型鼠,我们阐明①p38MAPK信号通路激活是DN肾小球炎症性损伤的特征；②GTW在体内具有抑制炎症细胞浸润和炎症因子表达,减轻肾组织炎症性损伤的作用；③GTW通过下调肾组织p38MAPK信号通路中关键信号分子——p-p38MAPK的蛋白表达,干预其信号通路的信号转导途径,减少肾组织TGF-β1表达,从而,改善肾组织的炎症性损伤。

全文目录

中文摘要  6-8
英文摘要  8-10
前言  10-11
第一部分文献综述  11-26
  中医药治疗糖尿病肾病的临床研究现状  11-18
    1. 中医对糖尿病肾病的基本认识  11-13
      1.1 糖尿病肾病病因病机  11-12
      1.2 糖尿病肾病辨证分型  12-13
      1.3 糖尿病肾病治则治法  13
    2. 中医药治疗糖尿病肾病药效学的研究  13-14
    3. 名老中医诊治糖尿病肾病的经验  14-16
    参考文献  16-18
  糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用  18-26
    1. p38MAPK信号通路的生理特征和信号转导机制  18-19
      1.1 p38MAPK的发现和分布  18
      1.2 p38MAPK结构特征  18
      1.3 p38MAPK信号通路的信号转导途径  18-19
    2. p38MAPK信号通路与糖尿病肾病的关系  19-20
      2.1 p38MAPK信号通路激活的影响因素  19
      2.2 p38MAPK信号通路激活对糖尿病肾病的作用  19-20
    3. 中药对p38MAPK信号通路的干预作用  20-23
      3.1 抑制炎症因子表达  20-21
      3.2 调节磷酸化p38MAPK表达  21
      3.3 减少致纤维化因子表达  21-23
    参考文献  23-26
第二部分实验研究  26-47
  引言  26-27
  材料与方法  27-31
  结果  31-42
  讨论  42-45
  参考文献  45-47
结语  47-48
致谢  48-49
攻读硕士学位期间在国内外发表的论文目录及获奖情况  49-51
英文缩略词表  51-52

雷公藤多苷调节p38MAPK信号通路改善糖尿病肾病肾小球炎症性损伤的机制

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