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基于p38MAPK、TLR4信号通路介导的炎性细胞因子网络探讨平肝养阴、活血通络法治疗高血压左心室肥厚研究

作　者: 陈偶英
导　师: 谭元生
学　校: 湖南中医药大学
专　业: 中医内科学
关键词: 高血压左心室肥厚 复方钩藤降压片 p38MAPK TLR4 平肝养阴 活血通络
分类号: R259
类　型: 博士论文
年　份: 2014年
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内容摘要


第一部分临床研究目的：探讨平肝养阴、活血通络法治疗高血压LVH的临床疗效。方法：将72例高血压左心室肥厚患者随机分为观察组(36例)和对照组(36例),观察组给予口服以平肝养阴、活血通络为治法的复方钩藤降压片,对照组口服替米沙坦片,两组均以24周为1疗程,共观察1疗程,观察其血压、心率、中医证候积分、超声心动图IVST、LVPWT、LVDd、LVM. LVMI; E/A、IVRT、EDT指标,检测血浆高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素1p、白介素10、可溶性血管细胞间粘附分子-1。结果：(1)治疗24周后,观察组总有效率为83.33%,对照组总有效率为86.11%,两组比较,观察组与对照组降压疗效相当,差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后两组患者血压值、心率水平均有明显下降,与治疗前比较,差异具有统计学意义(P<0.01,P<0.05)；但两组治疗后比较,差异无统计学意义(P>0.05)；(2)治疗后中医证候疗效总有效率观察组为72.22%,对照组为52.78%,观察组总有效率高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)；(3)两组左心室肥厚指标比较,观察组治疗后IVST、 LVPWT、LVMI均较治疗前降低,观察组LVMI低于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05)；两组LVDd治疗前后比较,均未见明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)；(4)两组治疗后左心室舒张功能指标E/A、IVRT均较治疗前升高,观察组治疗后E/A高于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05)；(5)两组治疗后炎性细胞因子血浆hs-CRP、TNF-α、sVCAM-1水平与本组治疗前比较均降低,差异均具有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗后IL-1β水平与本组治疗前比较均明显降低,差异均具有统计学意义(P<0.01)；两组治疗后IL-10水平与本组治疗前比较均升高,差异具有统计学意义(P<0.05)；但两组治疗后IL-10比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论：以平肝养阴、活血通络为治法的复方钩藤降压片能够降低高血压左心室肥厚阴虚阳亢、瘀血阻络证患者血压及心率,改善症状与体征积分作用,并能够降低血浆炎性细胞因子水平。第二部分实验研究目的：基于p38MAPK、TLR4信号通路介导的炎性细胞因子网络稳态失衡,探讨平肝养阴、活血通络法治疗高血压LVH的作用机制。方法：建立SHR左心室肥厚模型,随机分为SHR空白组、复方钩藤降压片组、替米沙坦组,及另设WKY组,监测各组大鼠血压、心率,采用Elisa法测定血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素-1、高敏C反应蛋白、白介素1p、白介素-10、肿瘤坏死因子-α含量；通过蛋白-基因层面检测p38MAPK、TLR4信号通路介导的炎性细胞因子网络。结果：(1)血压：给药4周、8周、12周后,WKY组、复方钩藤降压片组、替米沙坦组均低于SHR空白组,差异具有统计学意义(P<0.01,P<0.05)；复方钩藤降压片组、替米沙坦组较给药前血压明显下降,差异具有显著统计学意义(P<0.01)；但复方钩藤降压片组血压与替米沙坦组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。(2)心率：SHR空白组较给药前心率明显上升(P<0.01)；第8周、12周复方钩藤降压片组、及替米沙坦组较给药前心率下降；第12周复方钩藤降压片组心率低于替米沙坦组(P<0.05)。(3)血浆炎性细胞因子水平：治疗12周后各组血浆Hs-CRP、IL-β、 TNF-α比较,WKY组、复方钩藤降压片组、替米沙坦组均低于SHR空白组,差异具有显著统计学意义(P<0.01)；而治疗12周后各组血浆IL-10比较,WKY组、复方钩藤降压片组、替米沙坦组均高于SHR空白组,差异具有统计学意义(P<0.01)。(4)左心室肥厚指标：与SHR空白组相比,复方钩藤降压片组及替米沙坦组左心室重量(LVM)均减低,差异具有统计学意义(P<0.05)；复方钧藤降压片组左心室重量指数(LVMI)低于SHR空白组和替米沙坦组,差异具有统计学意义(P<0.05)；与SHR空白组相比,WKY组、复方钩藤降压片组及替米沙坦组左室壁相对厚度均减低,差异具有显著统计学意义(P<0.01)。(5)HE染色：WKY组心肌细胞少量炎性细胞浸润；SHR空白组心肌细胞弥漫性肥大,畸形、核大、深染,心肌纤维轻度水肿,排列紊乱,炎性细胞浸润明显；复方钩藤降压片组心肌细胞轻度肥大,心肌纤维排列较整齐,较少炎性细胞浸润；替米沙坦组心肌细胞轻度水肿,心肌纤维排列较紊乱,炎性细胞浸润较SHR空白组稍有改善。(6)Masson染色：WKY组心肌间质胶原无增生；SHR空白组部分心肌纤维坏死,心肌间质胶原增生明显；复方钩藤降压片组心肌间质胶原轻度增生；替米沙坦组心肌纤维排列较整齐,心肌间质胶原稍增生。(7)采用免疫组化法检测大鼠心肌细胞及蛋白表达体视学图像积分光密度分析比较：①p38MAPK:与SHR空白组相比,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均明显减低,具有显著统计学意义(P<0.01)；复方钩藤降压片组低于替米沙坦组,差异具有统计学意义(P<0.05);②c-fos:与SHR空白组相比,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均明显减低,具有显著统计学意义(P<0.01)；③TNF-α:与SHR空白组相比,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均明显减低,具有统计学意义(P<0.05)；④IL-1：与SHR空白组相比,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均明显减低,具有显著统计学意义(P<0.01)；复方钩藤降压片组低于替米沙坦组,差异具有统计学意义(P<0.05)；⑤IL-10：与SHR空白组相比,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均明显升高,具有显著统计学意义(P<0.01);⑥LR4:与SHR空白组相比,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均明显减低,具有显著统计学意义(P<0.01)；复方钩藤降压片组低于替米沙坦组,差异具有统计学意义(P<0.05);⑦F-κB:与SHR空白组相比,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均明显减低,具有显著统计学意义(P<0.01)。(8) Western-Blot法检测：(Dp38MAPK半定量检测结果比较,复方钩藤降压片组低均低于SHR空白组、替米沙坦组,差异具有统计学意义(P<0.05)；②TNF-α半定量检测结果比较,复方钩藤降压片组、替米沙坦组低于SHR空白组,差异具有统计学意义(P<0.05)；③IL-1β半定量检测结果比较,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均低于SHR空白组,差异具有统计学意义(P<0.01)；复方钩藤降压片组低于替米沙坦组,差异具有统计学意义(P<0.05)；④IL-10半定量检测结果比较,复方钧藤降压片组、替米沙坦组均高于SHR空白组,差异具有统计学意义(P<0.05);⑤TLR4半定量检测结果比较,复方钩藤降压片组低于SHR空白组和替米沙坦组(P<0.01,P<0.05)；⑥NF-κB半定量检测结果比较,复方钩藤降压片组、替米沙坦组均低于SHR空白组,差异具有显著统计学意义(P<0.01)。结论：(1)平肝养阴、活血通络治法能够在SHR模型上降低血压；(2)以平肝养阴、活血通络为治法的复方钩藤降压片能在一定程度上逆转左心室肥厚；(3)高血压左心室肥厚可能与p38MAPK、TLR4信号通路诱导的相关炎性细胞因子表达有关；(4)平肝养阴、活血通络治法治疗高血压左心室肥厚机制可能为：通过调控p38MAPK、TLR4信号通路,进而降低IL-1β、 TNF-α促炎细胞因子水平、升高IL-10抗炎细胞因子水平,抑制NF-κB表达,从而逆转左心室肥厚。

全文目录


中英文縮略词表  9-11
中文摘要  11-17
Abstract  17-26
前言  26-29
第一部分 临床研究平肝养阴、活血通络治法干预高血压LVH阴虚阳亢、瘀血阻络证患者炎性标志物的临床研究  29-55
  一、资料与方法  29-38
    1. 诊断标准  29-32
    2. 病例纳入标准  32-33
    3. 病例排除标准  33
    4. 病例的剔除、脱落及中止试验标准  33
    5. 试验药物及给药方法  33-34
    6. 试验方法  34-36
    7. 不良反应处理  36
    8. 血压严重超标补救措施  36-37
    9. 疗效及安全性判定标准  37-38
    10. 统计学方法  38
  二、结果与分析  38-42
    1. 患者一般资料分析  38-39
    2. 两组降压疗效比较  39
    3. 两组治疗前后血压值比较  39-40
    4. 两组心率水平比较  40
    5. 两组中医证候疗效比较  40
    6. 两组左心室肥厚指标比较  40-41
    7. 两组治疗前后左心室舒张功能指标的比较  41
    8. 两组血浆炎性细胞因子水平比较  41-42
  三、讨论  42-55
    1. 西医学对本病的认识和研究进展  42-46
    2. 中医学对高血压LVH的认识及临床研究进展  46-49
    3. 导师对本病的认识  49-50
    4. 方药分析  50-54
    5. 小结  54-55
第二部分 实验研究：平肝养阴、活血通络治法干预自发性高血压大鼠左心室肥厚的实验研究  55-111
  实验一 复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠血压、心率的影响  55-67
    一、材料与方法  55-59
      1. 实验目的  55
      2. 实验材料  55-57
      3. 实验方法  57-59
    二、结果  59-62
      1. SHR左心室肥厚模型的成功建立与动物分组  59
      2. 复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠血压的影响  59-61
      3. 复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠心率的影响  61-62
    三、讨论  62-67
      1. SHR左心室肥厚模型的成功建立与动物分组  62-63
      2. 平肝养阴、活血通络治法对自发性高血压大鼠血压的影响  63-65
      3. 平肝养阴、活血通络治法对自发性高血压大鼠心率的影响  65-67
  实验二、平肝养阴、活血通络治法对自发性高血压大鼠血浆炎性细胞因子水平的影响  67-76
    一、材料与方法  67-69
      1. 实验目的  67
      2. 实验材料  67-68
      3. 实验方法  68-69
    二、结果与分析  69-72
      1. 复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠血浆血管紧张素Ⅱ、ALD的影响  69-70
      2. 复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠血浆Hs-CRP、IL-1β、IL-10、TNF-α的影响  70-72
    三、讨论  72-76
      1. 复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮的影响  72-74
      2. 复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠血浆高敏C反应蛋白、白介素1β、白介素-10、肿瘤坏死因子-α含量的影响  74-76
  实验三、复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠左心室肥厚形态学的影响  76-84
    一、材料与方法  76-79
      1. 实验目的  76
      2. 实验材料  76-77
      3. 实验方法  77-79
    二、结果与分析  79-82
      1. 复方钩藤降压片对SHR的左心室重量(LVM)、左心室重量指数(LVMI)及左室壁相对厚度的影响  79-80
      2. 复方钩藤降压片对SHR的心肌细胞组织学病理的影响  80-82
    三、讨论  82-84
  实验四、基于p38MAPK/c-fos、p38MAPK/TNF-α、IL-1β、IL-10途径探讨复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠左心室肥厚的调控作用  84-101
    一、材料与方法  84-91
      1. 实验目的  84
      2. 实验材料  84-86
      3. 实验方法  86-91
    二、结果与分析  91-97
      1. 免疫组化方法(PV9000法)检测各组大鼠心肌细胞p38MAPK、c-fos、TNFα、IL-1β、IL-10蛋白表达上样顺序及结果  91-93
      2. 各组大鼠心肌组织p38MAPK、c-fos、TNFα、IL-1β、IL-10蛋白表达体视学图像积分光密度分析  93-94
      3. Western-BIot法检测心肌细胞p38MAPK、TNFα、IL-1β、IL-10蛋白表达水平  94-97
    三、讨论  97-101
      1. 基于p38MAPK/c-fos途径探讨复方钩藤降压片对血AngⅡ、ALD增高状态下左心室肥厚的调控作用  97-98
      2. 基于p38MAPK途径探讨复方钩藤降压片对AngⅡ、ALD增高状态下自发性高血压大鼠的TNF-α、IL-1β、IL-10炎性细胞因子的调控作用  98-101
  实验五、复方钩藤降压片对自发性高血压大鼠血AngⅡ、ALD增高状态下TLR4/NF-κB信号通路的调控作用  101-111
    一、材料与方法  101-103
      1. 实验目的  101
      2. 实验材料  101-103
      3. 实验方法  103
    二、结果与分析  103-107
      1. 免疫组化方法(PV9000法)检测各组大鼠心肌细胞TLR4、NF-κBp65、TNF-α、IL-1β、IL-10炎性细胞因子蛋白表达  103-104
      2. 各组大鼠心肌组织TLR4、NF-κB p65蛋白表达体视学图像积分光密度分析  104-105
      3. Western-BIot法检测心肌细胞TLR4、NF-κB p65、TNF-α、IL-1β、IL-10炎性细胞因子蛋白表达水平  105-107
    三、讨论  107-111
      1. TLR4/NF-κB信号传导通路  107-109
      2. 复方钩藤降压片对TLR4/NF-κB信号传导通路调控作用  109-111
结论  111-112
创新点  112-113
致谢  113-114
参考文献  114-120
附录  120-128
文献综述  128-137
  参考文献  135-137

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