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双苯氟嗪—苯甲酸共晶的研究

作　者: 杨欢
导　师: 王静
学　校: 河北医科大学
专　业: 药物分析学
关键词: 双苯氟嗪解离常数油水分配系数共晶溶解度溶出速率生物利用度组织分布
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

双苯氟嗪（Dipfluzine）是由河北医科大学研制开发的哌嗪类钙拮抗剂，可以选择性的扩张脑血管，减少血栓形成，显著降低脑水肿，改善和保护大鼠缺血性脑损伤，可明显改善亚硝酸钠引起的小鼠记忆障碍。药物共晶是药物有效成分（Active pharmaceutical ingredients，API）与共晶前体（Cocrystal former，CCF）通过氢键等非共价键结合形成的复合物，具有改变药物的溶解度、提高药物的溶解度及溶出速率、提高药物的稳定性及降低药物的引湿性、提高药物的生物利用度等优点。目的：测定双苯氟嗪的解离常数及油水分配系数，为制备药物共晶提供理化参数；以苯甲酸为CCF，制备双苯氟嗪与苯甲酸的共晶，研究共晶形成的热力学，并测定共晶的理化性质如溶解度、溶出速率；测定药物和共晶在大鼠血浆的药代动力学及各组织的组织分布；探索双苯氟嗪共晶在改善API的理化性质方面的潜力。方法：（1）采用电位滴定法，以稀酸溶液为滴定剂，在不同体积比例的乙醇/水混合溶液中滴定不同浓度的双苯氟嗪，得pK_b1；再以pK_b1对乙醇/水比例作图，外推到乙醇为0时即为该浓度下纯水中的解离常数pK_b2，以pK_b2对双苯氟嗪浓度作图得无限稀释时的pKb，进而求得pK_a；以正辛醇-水为模拟系统，采用摇瓶法-紫外分光光度法测定不同油/水体积比例（1:1、1：3、1：9）下的分配系数lgP（2）应用溶剂辅助研磨法和超声助溶法制备双苯氟嗪和苯甲酸的共晶，采用PXRD、DSC-TG、FT-IR、FT-Raman、ss-NMR、THz等技术手段对共晶的形成进行表征；采用溶解度法，即测定不同浓度、不同温度的苯甲酸溶液中双苯氟嗪的溶解度，对共晶形成的结合常数和热力学参数进行测定；采用饱和溶解度法测定不同温度下双苯氟嗪及其共晶在水中的平衡溶解度。以药典为依据，桨法测定了双苯氟嗪及其共晶在pH=4.5的NaAc-HAc缓冲溶液中的溶出速率，考察药物共晶的体外释放度。（3）12只SD雄性大鼠随机分为两组，分别以40mg/kg及相当于40mg/kg剂量的双苯氟嗪及共晶给予灌胃，于设定时间点眼眦取血，置于肝素化的离心塑料管中，血浆样品甲醇处蛋白后，在碱性条件下采用液-液萃取，经RP-HPLC测定，判断房室模型，计算相对生物利用度；36只SD雄性大鼠随机分为两组，分别以40mg/kg及相当于40mg/kg剂量的双苯氟嗪及共晶给予灌胃，于给药后1h、6h、24h处死迅速取出各组织，组织样品经匀浆后，在碱性条件下采用液-液萃取，经RP-HPLC测定各组织浓度。结果：（1）通过电位滴定法测得双苯氟嗪的pK_a=5.89；通过摇瓶法-紫外分光光度法测得油/水体积比例分别为1：1、1：3、1：9时，双苯氟嗪的logP分别为0.5900±0.0271、0.8540±0.0352、1.287±0.054。（2）PXRD、DSC-TG和THz谱的分析表明双苯氟嗪和苯甲酸以摩尔比1：2形成共晶。共晶的太赫兹谱中出现了明显不同于原料的新的吸收峰，表明太赫兹谱是探索新物相-共晶形成的有力手段。IR，Raman和NMR分析表明共晶中双苯氟嗪和苯甲酸以O-H···O和O-H···F两种氢键结合；25℃、31℃、37℃时共晶中API和CCF的表观结合常数分别为4.611*10⁹L²/mol²、3.488*10⁹L²/mol²、1.806*10⁹L²/mol²；25℃时共晶形成的热力学参数Δ_rG^θ、Δ_rH^θ、Δ_rS^θ分别为-55.31kJ/mol、-59.87kJ/mol、-15.27J/mol/K。共晶在水中的溶解度较原药双苯氟嗪有很大的提高，25℃、31℃和37℃时共晶的平衡溶解度分别为161.5、279.6、345.8μg/mL。在pH=4.5的NaAc-HAc缓冲溶液中，双苯氟嗪、双苯氟嗪-苯甲酸物理混合物以及共晶的t1/2分别为3.028h、1.405h、0.48h，共晶的释放速率明显快于原药，释放曲线拟合结果表明共晶的释放符合Weibull模型。（3）双苯氟嗪和共晶在大鼠体内的药代动力学均符合一室模型。双苯氟嗪及其共晶的Cmax分别为1.054μg/mL和1.393μg/mL，Tmax分别为1.600h、1.119h，AUC分别为5.493μg/mL*h和14.28μg/mL*h，共晶相比原药生物利用度为260%。血药浓度数值经配对t检验，P=0.003，按0.05水准，可以认为共晶的药代动力学与原药有显著差异（P<0.05）。经组织分布研究，双苯氟嗪在肾、小肠、肝、脑、肺中分布较多，药物共晶在脑、肾、肝肺中分布较多，相比于原药，共晶在脑中含量增多，小肠中减小。结论：（1）双苯氟嗪的pK_a为5.89，与苯甲酸的ΔpK_a≤3，具备形成共晶的条件；双苯氟嗪的油水分配系数大于0，为低溶解度、亲脂性的碱性药物。（2）双苯氟嗪与苯甲酸以摩尔比为1：2的计量比形成共晶。共晶中API和CCF以氢键结合，结合常数高达10⁹数量级，表明结合力很强。以上结果是在综合各种固态表征手段和溶液热力学公式的推导的基础上得到的。这些固态表征手段的应用和分析以及热力学的研究也为其它API和CCF体系提供参考。（3）共晶的溶解度较之原药提高了将近500倍，溶出速率提高了5倍，共晶相比原药生物利用度为260%，组织分布实验表明共晶较原药相比，在脑组织中含量增多、小肠中减小。以上结果充分说明共晶在改善API的理化性质，如溶解度、溶出速率和生物利用度方面的潜力。

双苯氟嗪—苯甲酸共晶的研究

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