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促甲状腺素与血脂谱在新诊断无症冠心病患者中的相关性研究

作　者: 邢万佳
导　师: 赵家军
学　校: 山东大学
专　业: 内科学
关键词: 促甲状腺素冠状动脉粥样硬化性心脏病胆固醇甘油三酯非高密度脂蛋白胆固醇
分类号: R581
类　型: 博士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

研究背景促甲状腺素(TSH)由位于垂体前叶的促甲状腺素细胞合成并分泌,进入甲状腺与细胞膜上的促甲状腺素受体(TSHR)结合,刺激甲状腺激素(TH)的合成与释放。上述过程接受循环中TH水平的负反馈调节。由于TSH的波动在甲状腺功能改变时,较TH的变化更为敏感且迅速,因此被认为是反映下丘脑一垂体—甲状腺轴功能的敏感指标。在与甲状腺功能异常相关的各种病变中,血脂异常及冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)始终是研究的重点之一。现有证据显示,不仅显著甲状腺功能改变与血脂异常乃至CHD的发生及进展相关,而且有关以TSH水平升高、TH正常为特征的亚临床甲状腺功能减低(SCH)与上述异常的相关性也有报道,但涉及这一相关性的研究结果并不一致。同时,近年的研究发现,TSHR的表达不仅局限于甲状腺滤泡细胞膜上,而且在甲状腺外组织中,诸如脂肪细胞、肾脏、骨髓、甚至肝脏等部位也有TSHR的分布；同时,在实验中采用TSH处理上述细胞后,可观察到出现通过TSHR介导的效应,提示TSH的靶器官可能不仅局限于甲状腺。更为重要的是,在脂代谢调控方面,研究发现在人原代肝细胞、大鼠肝组织及大鼠肝细胞株中,给予TSH处理后,肝细胞中胆固醇合成限速酶一羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR)的表达及活性增加,因此,推测TSH可能参与了肝细胞中胆固醇的合成代谢调控。本研究作为国家自然基金项目(基金号30971409)及山东省自然基金项目(基金号ZR2009CZ009)的临床研究部分,旨在以新诊断无症状CHD患者为研究对象,初步探索TSH与血脂指标之间的关系。随后排除影响血脂及TSH的混杂因素—吸烟,进一步分析两者之间的相关性。重点探讨TSH位于正常范围内时,其水平变化与血脂谱各指标之间的相关性及其对血脂异常发生危险性的影响。为CHD患者的血脂调控、CHD的预防和治疗积累资料,从而提供更全面的临床指导。目的1.观察新诊断的无症状CHD患者的甲状腺功能状态分布规律,并进行各组间临床指标的比较,重点是血脂谱的比较,分析各变量对血脂谱的影响。2.研究不吸烟的新诊断无症状CHD患者血脂谱与TSH、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、血压(BP)等生化及临床指标之间的相关性,着重探讨TSH在正常范围内对血脂谱的影响,并对TSH与BP之间的关系进行初步探讨。研究对象与方法1、研究对象：(1)回顾性收集2004年1月至2010年12月在山东省立医院及山东省千佛山医院查体中心就诊、经冠状动脉造影确诊的新诊断无症状CHD患者921例,按照排除标准筛查后共计689例CHD纳入初步研究。根据甲状腺功能测定结果分为甲状腺功能减低组、SCH组、正常甲功组、亚临床甲状腺功能亢进组及甲状腺功能亢进组。(2)从上述初选的689例新诊断无症状CHD中,筛选出甲状腺功能正常者540例,根据医学知识构建通径模型,采用通径模型分析方法,分析各变量对血脂的作用,尤其是TSH对各血脂指标的总效应、直接效应及间接效应。(3)从上述689例新诊断无症状CHD患者中,排除吸烟者,以521例不吸烟的新诊断无症状CHD为研究对象,进行甲状腺功能状态分组后,分析甲状腺功能减低及SCH组与甲功正常组在临床特点上的差异。对其中406例不吸烟的甲功正常CHD患者分别按照TSH在正常范围内不同水平及血脂谱进一步分别分组,探讨TSH在正常参考值范围内变化与血脂指标的相关性及不同TSH组段患者发生血脂异常的危险度,并初步探讨正常范围内TSH与BP之间的关系。2、分析指标：根据病历记录,选取患者空腹至少8小时后静脉血中TSH、FT3.FT4、抗甲状腺球蛋白抗体(Anti-TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(Anti-TPOAb)、FBG、UA、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为生化检测指标,根据TC与HDL-C的差值计算非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C).以台式汞柱式血压计测定收缩压(SBP)与舒张压(DBP),进行静息及运动负荷后心电图(ECG)检查,采集吸烟史、饮酒史、既往高血压病史及糖尿病病史。3、统计分析：对所有变量进行正态分布检验,其中不服从正态分布的指标进行log转换。对所有入选的新诊断无症状CHD患者进行基本资料描述性统计分析,各组间血脂谱、FBG、UA等比较采用单因素方差分析。应用多元线性回归,采用逐步法,分析各变量与经1og转换的血脂指标之间的相关性,计算各变量对血脂的回归系数。根据简单线性回归、多元线性回归分析结果,结合专业知识,以性别、年龄、TSH、FT3、FT4、FBG、UA、糖尿病史及高血压史作为外来变量,分别以Log转化的TC、TG、LDL-C及HDL-C为内生变量,构建通径模型,采用通径模型分析判断各变量对血脂的效应并将TSH对血脂的效应进行分解。在406例不吸烟的甲功正常新诊断无症状CHD患者中,按照TSH水平分组后,应用通用线性模型(GLM),分析上述变量对血脂的影响。将血脂按正常及异常分组转化为二分类变量后,采用后退法进行Logistic回归分析,计算各变量对血脂异常的优势比(0R),代表变量对血脂异常的危险度。多元线性回归模型及后退法Logistic回归模型中以p=O.05为进入模型的标准,p=O.10为剔除模型标准进行回归分析。在GLM及组间比较时以p≤0.05为有统计学意义标准。结果1、689例新诊断无症状CHD患者甲状腺功能状态及一般资料分析(1)在689例新诊断无症状CHD中,甲功正常者占78.4%,包括亚临床甲状腺功能异常在内的所有甲状腺功能异常仅占21.6%。亚临床甲状腺功能亢进占1.5%,SCH占8.6%。总体而言,在新诊断的无症状的CHD患者中,甲状腺功能减低比例高于甲状腺功能亢进者(14%vs.7.7%)。(2)一般资料及血脂比较：甲状腺功能减低54例(男性10例),年龄66.92±10.50岁,TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位数分别为5.83、1.57、1.31及3.35mmol/L;SCH组59例(男性20例),年龄64.22±10.57岁,TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位数分别为5.34、1.41、1.34及2.95mmol/L;甲状腺功能亢进43例(男性18例),年龄67.98±11.22岁,TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位数分别为4.87、1.37、1.12及3.00mmol/L;亚临床甲状腺功能亢进10例(男性3例),年龄71.60±8.18岁,TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位数分别为4.94、1.10、1.19及2.78mmol/L;甲状腺功能正常组540例(男性257例),年龄64.85±10.81岁,TC、TG、HDL-C及LDL-C的中位数分别为5.04、1.37、1.26及2.99mmol/L。在与甲状腺功能正常组的对比中,各血脂指标中仅TC在甲状腺功能减低组显著升高(p<0.01),其他血脂指标在甲状腺功能减低组与正常组之间无显著性差异。同时,其他甲状腺功能异常组与甲功正常组之间各血脂指标亦无显著差异。2、689例新诊断无症状CHD患者及540例甲状腺功能正常患者TSH与各血脂指标之间的简单相关分析(1)在所有CHD患者中,TSH与Log TC及Log HDL-C呈正相关(r分别为0.206及0.092,p<0.01及<0.05)。TSH与LogTG及Log LDL-C之间无简单相关关系。(2)在540例甲状腺功能正常的CHD患者中,TSH与LogTC呈正相关(r=0.202,p<0.01)；同时,TSH与LogTG呈正相关(r=0.096,p<0.05)。TSH与Log HDL-C及LogLDL-C之间无简单相关关系。3、540例甲功正常的新诊断无症状CHD患者中TSH对血脂谱影响的逐步多元线性回归分析(1)TSH水平与LogTC呈线性正相关,TSH的回归系数为0.019,标准化回归系数为0.191(p<0.001)。(2)TSH水平与LogTG呈线性正相关,TSH的回归系数为0.029,标准化回归系数为0.113(p=0.012)。(3)对Log LDL及Log HDL的回归分析中,TSH均未能进入回归方程。4、540例甲功正常的新诊断无症状CHD患者TSH对血脂影响的通径模型分析(1)通径系数：根据以往的资料和专业知识,确定各变量在因果系统中的位置与关系,利用逐步多元线性回归构建了540例甲功正常的新诊断无症状CHD患者的血脂影响因素通径分析模型,各方程的拟合优度均>0.97。TSH对LogTC及LogTG的影响有统计学意义,其通径系数分别为0.2028及0.1138(t统计量分别为4.5037及2.5028)。TSH水平对Log HDL-C及Log LDL-C的影响均无有统计学意义。(2)总效应、直接效应及间接效应分析：TSH对LogTC的总效应为0.19358,对LogTG的总效应为0.10952。TSH对各血脂指标的总效应从大到小依次为Log TC、LogTG、Log LDL-C及Log HDL-C,效应值分别为0.19358、0.10952、0.0808及-0.0391。其中对LogTC、LogTG、Log LDL-C为正效应,而对Log HDL-C为负效应。分解后的效应显示,TSH对LogTC、LogTG、Log LDL-C及Log HDL-C的直接效应分别为0.2028、0.1138、0.0896及-0.0446,而对LogTC、LogTG及Log LDL-C间接效应均为负效应,对Log HDL-C的间接效应为正效应。5、521例不吸烟的新诊断无症状CHD患者甲状腺功能状态分布及一般资料比较(1)甲功正常者406例(77.9%),包括亚临床甲状腺功能异常在内的所有甲状腺功能异常仅占22.1%。亚临床甲状腺功能亢进占1.2%,SCH占8.3%。在所有不吸烟的CHD患者中,甲状腺功能减低比例高于甲状腺功能亢进比例(14.4%vs.7.7%)。(2)甲状腺功能减低组、SCH组与正常甲功组一般临床资料的比较：在血脂谱中,仅TC在甲状腺功能减低组显著高于甲功正常组(5.46vs.5.05mmol/L,p<0.05),SCH组的TC水平同样高于甲功正常组(5.36vs.5.05mmol/L),但差异无统计学意义。其他血脂指标在三组间无显著差异,BP在SCH组与甲功正常组间亦无差异。6、406例不吸烟的甲功正常新诊断无症状CHD患者后退法逐步多元回归分析TSH对血脂谱的影响血清TSH水平在正常范围内与LogTC、LogTG及Log non-HDL-C存在线性正相关关系(p<0.05),其回归系数分别为0.017、0.027及0.026。7、406例不吸烟的甲功正常烟新诊断无症状CHD患者血压与TSH的关系回归分析显示TSH对经log转换的SBP及DBP无显著影响,仅高血压史进入回归方程。在对Log SBP的回归分析中,高血压史的标准化回归系数为0.480(p<0.001)；对Log DBP的回归分析中,高血压史的标准化回归系数为0.322(p<0.001)。8、406例不吸烟的甲功正常新诊断无症状CHD患者按TSH分组后各组一般资料及血脂、BP指标的比较(1)按照TSH水平分组后,G1(TSH0.3-0.99mlu/L)、G2(TSH1.0-1.89mlu/L)、G3(TSH1.9-2.49mlu/L)、G4组(TSH2.5-4.8mlu/L)各有患者79例(男性40例)、135例(男性69例)、78例(男性41例)及114例(男性37例),年龄分别为67.04±10.63、64.59±10.15、63.56±11.32及63.20±10.72岁。临床资料的比较中仅FBG在G3及G4组较G1明显降低(5.53±1.38vs.6.26±2.32,p<0.05；5.49±1.22vs.6.26±2.32,p<0.01)。(2)以G1组为对照,比较G2、G3及G4组经log转化的各血脂指标与之是否存在显著性差异,结果显示Log TC在G2、G3及G4分别为0.70±0.09、0.70±0.08及0.71±0.09mmol/L,均较G1(0.66±0.10mmol/L)显著升高(p<0.01、<0.05及<0.01)；Log non-HDL-C在G2、G3及G4分别为0.57±0.10、0.56±0.13及0.58±0.13mmol/L,亦较G1(0.51±0.17mmol/L)显著升高(p<0.01、<0.05及<0.01)。Log TG在G2、G3及G4分别为0.17±0.22、0.18±0.24及0.19±0.24mmol/L,同样较G1(0.09±0.26mmol/L)显著升高(p<0.05、<0.05及<0.01)。Log LDL-C仅在G2组与G1差异有显著性(0.48±0.11vs.0.44±0.10,p<0.05)。Log HDL-C在G2、G3及G4组均与G1无显著性差异。(3)无论SBP还是DBP,在甲功正常不吸烟患者按照TSH水平分组后各组间均无显著差异。9、406例不吸烟的甲功正常新诊断无症状CHD患者按TSH分组后各组血脂异常发生率的组间比较所有甲功正常的患者中高胆固醇血症、高甘油三酯血症、LDL-C异常及HDL-C异常的发生率分别为14.3%、33.5%、9.1%及5.7%。按照TSH水平在正常范围内的不同水平分四组后,高胆固醇血症的发生率在G2、G3及G4组分别为15.6%、12.8%及21.1%,较G1组(3.8%)均显著增高(p分别<0.01、<0.05及<0.01)。高甘油三酯血症在G2、G3及G4组发生率分别为34.8%、42.3%及36.8%,较G1组发生率(17.9%)均显著增高(p分别<0.05、<0.01及<0.01)。LDL-C异常发生率在G2及G3分别为11.3%及14.1%,较G1组(2.5%)显著升高(p分别<0.05、<0.01),在G4组LDL-C异常的发生率为7.9%,与G1相比无显著差异。而HDL-C降低在G1至G4组的发生率分别为6.3%、6.0%、5.1%及5.3%,组件比较均无显著性差异。10、406例不吸烟的甲功正常新诊断无症状CHD患者按血脂水平分组后各组TSH水平的组间比较血清TSH水平在高胆固醇血症组及TC正常组之间存在显著性差异,前组中的TSH中位数显著高于后组(2.12vs.1.76mmol/L,p<0.01),同时TSH中位数在高甘油三酯血症组也显著高于正常TG组(2.03vs.1.73mmol/L, p<0.05)。TSH水平在LDL-C正常及异常组以及HDL-C正常及异常组之间均无显著性差异。11、406例不吸烟的甲功正常新诊断无症状CHD患者发生血脂异常的危险度与TSH的关系血清TSH水平对本组患者高胆固醇血症发生的危险度为1.640(p<0.05),对高甘油三酯血症发生的危险度为1.349(p<0.05)。TSH对高LDL-C血症及低HDL-C血症的发生均无显著影响。结论1、本研究通过对新诊断无症状CHD患者的临床研究,揭示了甲状腺激素的上游促激素——TSH可作为参与脂代谢调控的激素之一,在正常高水平时对血脂谱产生不利影响。从而对血脂代谢异常及冠心病预防及诊治中,调脂治疗的措施及目标达成具有重要的临床应用价值。2、本研究创造性地将通径模型分析与相关回归分析方法相结合应用于影响CHD患者血脂指标的各变量研究中,不仅证实了TSH水平与血脂谱之间的相关关系,而且从效应分解的角度,将TSH对血脂的影响按作用方向及程度进行分解,发现了TSH对TC影响的主导作用。3、本研究在不吸烟的甲功正常新诊断无症状CHD患者中,创新性地发现了TSH即便在正常参考范围内,也与TC、TG及non-HDL-C呈线性正相关关系。正常高水平TSH是发生高胆固醇血症及高甘油三酯血症的危险因素。

全文目录

中文摘要  6-13
Abstract  13-23
符号说明  23-25
研究背景  25-31
第一部分 TSH在新诊断无症状CHD患者中对血脂谱的影响  31-47
  前言  31-32
  对象与方法  32-34
  结果  34-38
  讨论  38-47
第二部分 TSH与血脂谱在不吸烟的新诊断无症状CHD患者中的相关性研究  47-65
  前言  47-49
  对象与方法  49-52
  结果  52-58
  讨论  58-65
结论  65-67
创新点与局限性  67-69
附图表  69-95
参考文献  95-111
致谢  111-113
攻读学位期间发表的论文  113-115
学位论文评阅及答辩情况表  115-117
外文论文  117-170

促甲状腺素与血脂谱在新诊断无症冠心病患者中的相关性研究

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