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水介质高稳定多西环素金属配合物的合成及其生物效应

作　者: 刘晓华
导　师: 李逐波
学　校: 西南大学
专　业: 药物分析学
关键词: 水介质稳定性多西环素金属配合物结构分析生物活性
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

多西环素是半合成的四环素类抗生素,除了具有抗菌活性外,还具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗纤维化、抑制血管增生和重构等多种生物活性。多西环素可与钯等金属离子结合形成抗菌活性更强的配合物,但对配合物的研究大部分局限于抗菌活性,而其他研究甚少。本试验合成了多种多西环素金属配合物,考察了其在水介质条件下的热加速和光加速的稳定性,研究了配合物的体外抗菌活性和抗肿瘤活性以及其安全性。本课题合成了以多西环素为配体的Mg2+、Zn2+、Cu2+和A13+四种金属离子配合物,经金属元素分析、UV和IR分析,推测配合物可能的结构。结果表明金属离子可能与多西环素A环上的酰胺氧原子和羟基氧原子配位分别形成了1：1(Mg2+、Cu2+)和2：1(Zn2+、Al3+)的配合物。通过热加速和光加速试验比较它们在水介质中的稳定性。实验结果表明,高温和强光照对多西环素及其金属离子配合物的稳定性均有明显影响,其中,与多西环素相比,在高温条件下,多西环素锌的终含量比多西环素高36.12%,多西环素铝的终含量比多西环素高10.95%,在强光照条件下,多西环素锌的终含量比多西环素高25.85%。以倍比稀释法对多西环素及其配合物进行体外抗菌活性测试,检测其对金黄色葡萄球菌(S. aureus),枯草杆菌(B. subtilis),大肠杆菌(E. coli)和沙门氏菌(SE)的最小抑菌浓度(MIC)。结果表明,多西环素对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌的MIC分别为0.625μg/mL、10μg/mL、10p.g/mL、10μ/mL，4种金属离子配合物对这两种G+和这两种G-均有较好的抗菌活性。其中,多西环素镁和多西环素锌对金黄色葡萄球菌的MIC值为0.3125μg/mL,抗菌活性是多西环素的2倍,对枯草杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌的MIC值均为10μg/mL,与多西环素相同；而多西环素铜和多西环素铝对金黄色葡萄球菌的MIC值与多西环素一致,对枯草杆菌、大肠杆菌和沙门氏菌的活性虽不如多西环素,但也具有较好的抗菌作用。采用MTT法测定多西环素及其配合物对肺癌细胞A549和肝癌细胞HepG2的细胞毒性。实验结果表明,在低浓度(40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL)时,多西环素镁、多西环素锌、多西环素铜和多西环素铝对A549和HepG2两种肿瘤细胞的抑制活性均弱于多西环素(分别为44.3%,26.8%,21.8%和48.9%,36.2%,19.4%)；当浓度达80μg/mL时,除了多西环素铝,其余3种配合物对A549和HepG2细胞的抑制效率均高于多西环素本身(72.55%和82.4%),其中,多西环素铜对A549和HepG2细胞的抑制效率高达94.4%和92.5%,明显强于多西环素。通过急性毒性试验、刺激性试验和溶血性试验对其安全性进行初步的评价。急性毒性试验中,多西环素及其金属离子配合物经小鼠口服给药后LD50>2000mg/kg,根据固定计量法试验结果的评价标准,多西环素及其金属离子配合物无严重急性中毒的危险性；在刺激性试验中,多西环素对血管的刺激性为3级反应,对肌肉的刺激性为2级反应,而4种多西环素金属离子配合物对血管的刺激性为1级反应,对肌肉的刺激性为0级反应；在溶血性试验中,除了多西环素外,其余4种配合物均无溶血现象发生。试验结果表明,4种配合物与多西环素一样,无严重急性中毒的危险性,而与多西环素相比,配合物的刺激性和溶血性均减弱,安全性有所增加。本课题所有实验结果表明,合成得到的多西环素锌配合物,具有比多西环素更强的抗菌活性和抗肿瘤活性,更高的安全性以及更好的稳定性。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-10
第1章文献综述  10-22
  1.1 四环素类与金属离子配合反应研究进展  10-14
    1.1.1 四环素类金属离子配合物的合成反应及其抗菌活性  10-11
    1.1.2 溶液pH、溶剂等对四环素类配合物形成的影响  11-12
    1.1.3 四环素类与金属离子配合的稳定性和安全性  12-13
    1.1.4 四环素类与金属离子配合反应的应用  13-14
  1.2 多西环素的生物活性研究进展  14-22
    1.2.1 抗菌活性  14-15
    1.2.2 抗肿瘤活性  15-16
    1.2.3 抗炎活性  16
    1.2.4 抗氧化活性  16-17
    1.2.5 抗血管生成和重构活性  17
    1.2.6 抗纤维化活性  17-18
    1.2.7 对脑的保护作用  18
    1.2.8 对心脏的保护作用  18-19
    1.2.9 对骨关节的作用  19
    1.2.10 其他作用  19-22
第2章引言  22-24
第3章多西环素金属配合物的合成及其结构分析  24-36
  3.1 仪器及试剂  24
    3.1.1 主要仪器  24
    3.1.2 主要试剂  24
  3.2 实验方法  24-25
    3.2.1 条件优化  24-25
    3.2.2 配合物的合成  25
  3.3 结构分析  25-27
    3.3.1 金属元素分析  25-26
    3.3.2 紫外光谱测定  26-27
    3.3.3 红外光谱测定  27
  3.4 实验结果及分析  27-34
    3.4.1 条件优化结果  27-29
    3.4.2 金属含量测定结果及分析  29-30
    3.4.3 紫外表征结果及分析  30
    3.4.4 红外表征结果及分析  30-33
    3.4.5 多西环素金属配合物的结构及其性质  33-34
  3.5 讨论  34-36
第4章多西环素金属配合物的稳定性研究  36-46
  4.1 仪器  36
  4.2 实验方法及结果  36-40
    4.2.1 紫外分光光度法的验证  36-37
    4.2.2 验证结果  37-39
    4.2.3 含量测定  39-40
  4.3 稳定性实验  40-43
    4.3.1 高温试验  40-41
    4.3.2 强光照试验  41-42
    4.3.3 加速试验  42-43
  4.4 讨论  43-46
第5章多西环素金属配合物的生物活性研究  46-54
  5.1 仪器及材料  46-47
    5.1.1 仪器  46
    5.1.2 试剂  46-47
    5.1.3 细胞及菌株  47
    5.1.4 药物  47
  5.2 多西环素及其金属配合物抗菌活性实验  47-49
    5.2.1 主要试剂的配制  47-48
    5.2.2 实验方法  48
    5.2.3 结果判断  48-49
  5.3 多西环素及其金属配合物抗肿瘤活性实验  49-50
    5.3.1 主要试剂的配制  49
    5.3.2 细胞培养与传代  49-50
    5.3.3 MTT法检测细胞活性  50
  5.4 实验结果  50-52
    5.4.1 多西环素及其金属配合物的抑菌活性  50-51
    5.4.2 多西环素及其金属配合物的抗肿瘤活性  51-52
  5.5 讨论  52-54
第6章多西环素金属配合物的安全性评价  54-62
  6.1 材料  54
    6.1.1 实验动物  54
    6.1.2 药物  54
  6.2. 多西环素及其金属配合物的急性毒性试验  54-56
    6.2.1 受试物的制备  54
    6.2.2 试验步骤  54-55
    6.2.3 观察指标  55
    6.2.4 试验结果的评价  55-56
  6.3 多西环素及其金属配合物的刺激性试验  56-57
    6.3.1 受试物的配制  56
    6.3.2 血管刺激性试验  56
    6.3.3 肌肉刺激性试验  56-57
  6.4 多西环素及其金属配合物的溶血性试验  57-58
    6.4.1 试验方法  57
    6.4.2 结果观察  57-58
    6.4.3 结果评价  58
  6.5 试验结果  58-59
    6.5.1 急性毒性  58
    6.5.2 刺激性  58-59
    6.5.3 溶血性  59
  6.6 讨论  59-62
结论  62-64
展望  64-66
参考文献  66-74
致谢  74-76
攻读硕士学位期间研究成果  76

水介质高稳定多西环素金属配合物的合成及其生物效应

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