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拆分法制备光活性二氢吡啶Ca～（2+）拮抗剂及其类似物

作　者: 孙凤霞
导　师: 赵康
学　校: 天津大学
专　业: 应用化学
关键词: Ca2+拮抗剂 拆分 尼群地平 尼索地平 1,4-二氢吡啶 手性固定相色谱 抗高血压
分类号: TQ253.2
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


4-芳基-1,4-二氢吡啶-5-烷氧羰基-3-羧酸（ADHPA）是合成1,4-二氢吡啶Ca2+拮抗剂的重要中间体。本论文通过大量实验研究碱性水解、酸性水解和氢解法制备ADHPA的合成方法。当苯环的间位和对位存在硝基,碱性水解时,在二氢吡啶环的3位引入氯乙醇的酯（DHPCE）能得到较好的收率;酸性水解和氢解法则不宜用来合成ADHPA。本论文采用AGP手性固定相色谱研究ADHPA、二氢吡啶钙离子拮抗剂及其类似物的拆分行为。其中,通过大量的工作找到了5-甲氧羰基-2,6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶-3-羧酸（MDHPA）的快速测定方法（17 min）,分离度R=6.0。本论文重点研究非生物碱,光学纯的α-苯乙胺、葡甲胺、氨基二醇、葡辛胺以及自制的（S）-amlodipine作为拆分试剂拆分MDHPA的情况。用（S）-amlodipine进行拆分时,在乙醇中（R）- MDHPA·（S）-amlodipine盐优先析出,晶型很差,但光活性很高（83% e.e.）,不足的是析晶量太少。根据三点作用力规则,发现在葡辛胺作拆分试剂时超声波的作用加速破坏一对对映体间的作用力,使产品的e.e.值由12%提高至21%。其它拆分试剂则没有显著的拆分效果。本研究共合成了6个光活性二氢吡啶钙离子拮抗剂及21个光活性类似物。对其中22个化合物进行CSP-HPLC测试表明,采用生成酰氯再酯化或采用在DCC偶合作用下的酯化反应酯化前后e.e.值没有发生变化,即没有消旋现象发生。

全文目录


中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-9
第一章 文献综述  9-33
  1.1 抗高血压药物简介  9-12
    1.1.1 利尿降压药  10-11
    1.1.2 交感神经抑制药  11
    1.1.3 作用于肾素—血管紧张素—醛固酮系统的药物  11
    1.1.4 钙拮抗剂类药物  11-12
    1.1.5 血管舒张类药物  12
  1.2 二氢吡啶钙离子拮抗剂简介  12-26
    1.2.1 1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂的结构特点  13-17
    1.2.2 1,4-二氢吡啶Ca2+拮抗剂合成方法研究进展  17-23
    1.2.3 二氢吡啶钙拮抗剂的药理作用  23-26
  1.3 研制手性药物的意义  26-27
  1.4 手性药物的制备方法  27-33
    1.4.1 物理方法  28
    1.4.2 化学拆分法  28-30
    1.4.3 生物催化拆分法  30-32
    1.4.4 膜拆分法  32-33
第二章 立题依据和课题设计思路  33-48
  2.1 研究背景  33-43
    2.1.1 二氢吡啶化合物作为拮抗剂的立体选择性药理作用  33-35
    2.1.2 光活性二氢吡啶拮抗剂的合成方法研究现状  35-43
  2.2 光活性二氢吡啶拮抗剂的合成设计  43-48
    2.2.1 结构剖析及立题依据  43
    2.2.2 本论文的合成路线  43-48
第三章 药品与仪器  48-52
  3.1 主要原料与试剂  48-50
  3.2 主要仪器  50-52
第四章 外消旋DHP化合物的制备  52-68
  4.1 碱水解制备DHP酸  52-58
    4.1.1 由不对称二酯水解制备MDHPA  52-54
    4.1.2 由对称二甲基酯水解制备MDHPA  54-55
    4.1.3 由不对称二酯水解制备EDHPA  55-56
    4.1.4 由二乙酯水解制备EDHPA  56-57
    4.1.5 碱水解制备其它DHP酸  57-58
  4.2 酸水解制备DHP酸  58-59
    4.2.1 硝基在苯环2 位的DHP酸  58-59
    4.2.2 硝基在苯环3 位的DHP化合物  59
  4.3 氢解法制备 DHP酸  59-64
    4.3.1 氢解法制备 MDHPA  59-61
    4.3.2 氢解法制备pMDHPA  61-62
    4.3.3 氢解法制备 EDHPA  62-63
    4.3.4 氢解法制备pEDHPA  63-64
  4.4 水解反应总结  64-65
  4.5 外消旋二氢吡啶钙拮抗剂及其类似物的制备  65-68
    4.5.1 尼群地平(nitriendipine) 的制备  65
    4.5.2 间尼索地平的制备  65-66
    4.5.3 更多外消旋DHP化合物的制备  66-68
第五章 HPLC拆分DHP化合物  68-86
  5.1 HPLC 拆分对映体简介  68-74
    5.1.1 CSP HPLC简介  68-71
    5.1.2 蛋白质型手性色谱柱简介  71-73
    5.1.3 CSP-HPLC 拆分二氢吡啶化合物  73-74
  5.2 AGP-HPLC拆分DHP酸的分析条件的建立  74-81
    5.2.1 MDHPA的AGP-HPLC拆分条件  74-78
    5.2.2 EDHPA的AGP-HPLC拆分条件  78-79
    5.2.3 pEDHPA的AGP-HPLC拆分条件  79-81
  5.3 AGP-HPLC拆分DHP酯分析条件的建立  81-85
    5.3.1 AGP-HPLC拆分nitriendipine 分析条件的建立  81-82
    5.3.2 AGP-HPLC拆分MDHPP 分析条件的建立  82-84
    5.3.3 AGP-HPLC拆分其他DHP分析条件的建立  84-85
  5.4 总结  85-86
第六章 ADHPA 的拆分  86-104
  6.1 拆分剂的选择原则  86-87
  6.2 拆分剂的结构特征  87-88
  6.3 用于本研究的拆分剂  88-90
  6.4 拆分工作流程和光学纯度表征  90-92
    6.4.1 拆分工作流程  90-91
    6.4.2 产品光学纯度的表征  91-92
  6.5 拆分剂的筛选  92-99
    6.5.1 (R)-α-苯乙胺对MDHPA的拆分  92-93
    6.5.2 (S)-α-苯乙胺对MDHPA的拆分  93
    6.5.3 辛可尼丁对MDHPA的拆分  93-94
    6.5.4 奎尼丁对MDHPA的拆分  94
    6.5.5 葡甲胺对MDHPA的拆分  94-95
    6.5.6 左旋氨基二醇对MDHPA的拆分  95-96
    6.5.7 右旋氨基二醇对MDHPA的拆分  96-97
    6.5.8 左旋氨氯地平对MDHPA的拆分  97
    6.5.9 葡辛胺对MDHPA的拆分  97-98
    6.5.10 辛可宁对MDHPA的拆分  98
    6.5.11 奎宁对MDHPA的拆分  98
    6.5.12 辛可尼丁对EDHPA的拆分  98
    6.5.13 奎尼丁对EDHPA的拆分  98-99
  6.6 拆分条件的确定  99-101
    6.6.1 投料比的影响  99
    6.6.2 溶剂的影响  99-100
    6.6.3 非对映异构体盐后处理时操作条件的确定  100
    6.6.4 超声波对形成非对映异构体复盐的影响  100-101
  6.7 结论  101-104
    6.7.1 拆分剂的拆分效果  101-102
    6.7.2 拆分机理探讨  102-104
第七章 光活性1,4-二氢吡啶钙拮抗剂及其衍生物的制备  104-114
  7.1 (R)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备  104-111
    7.1.1 (R)-尼群地平(nitriendipine) 的制备  104-106
    7.1.2 (R)- MDHPP  106-108
    7.1.3 (R)-间尼索地平（nisodipine）的制备  108
    7.1.4 (R)- mebudipine的制备  108-109
    7.1.5 (R)- MDHPB  109-110
    7.1.6 (R)- MDHPH  110-111
  7.2 (S) -1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二酯的制备  111-112
  7.3 由光活性EDHPA 合成酯  112-113
    7.3.1 (S)-尼群地平  112
    7.3.2 由(R)- EDHPA制备衍生物  112-113
  7.4 结论  113-114
第八章 结论  114-117
  8.1 1,4-二氢吡啶-5-烷氧羰基-3-羧酸的制备  114-115
  8.2 1,4-二氢吡啶-3,5 二羧酸二酯的制备  115
  8.3 二氢吡啶Ca~(2+)拮抗剂及其类似物CSP-HPLC测定  115
  8.4 MDHPA的拆分  115-116
  8.5 光活性二氢吡啶钙离子拮抗剂及其类似物的制备  116-117
参考文献  117-126
发表论文和参加科研情况说明  126-127
附录  127-128
致谢  128

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 基本有机化学工业 > 杂环化合物的生产 > 含单异原子的六节杂环 > 氮杂苯（吡啶）族
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