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沙利度胺等非经典抗炎药物作用机制研究

作　者: 王雨娟
导　师: 郑家润；李新宇
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 皮肤病与性病学
关键词: 博士学位论文 医科大学 沙利度胺 选择素 协和 直线回归方程 剂量依赖性 化合物 基础表 阴性对照
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要


目的 针对皮肤炎症时白细胞与内皮及角质形成细胞间的粘附反应和血管生成过程中几个最基本、最重要的病理生理环节，通过体外模拟，建立相应的药效检测方法，并对已知的“非经典抗炎药物”及线索化合物进行相关药理活性筛选，同时对有关方法进行考核，为进一步探索抗粘附和抗血管生成有关的药效学评价方法及开展该领域新药的研究打下基础。 方法 本研究选择了ICAM-1、VCAM-1、选择素E、IFN-γ、MMP-9和VEGF这几个病理生理环节，采用体外细胞培养、诱导剂诱导、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、Northern Blot、双抗夹心ELISA等方法建立实验模型，并应用所建模型检测药物对上述因子表达的影响。所检测的药物包括临床上已知的具有抗炎和抗血管生成活性的代表药物，如沙利度胺（Thd）、氨苯砜（DDS）、消炎痛（IND）、丙酸氯倍他索（CP），以及临床具有抗炎疗效、但药理作用还未弄清的线索化合物雷公藤内酯醇（T0）和专利化合物ABC。 结果 Ⅰ．RT-PCR结果表明，ECV304细胞中有ICAM-1 mRNA的基础表达，TNF-α或PMA均可上调ECV304细胞中ICAM-1 mRNA的表达，其中PMA的诱导作用呈剂量依赖性，但LPS对ECV304细胞中ICAM-1 mRNA的表达无影响，Northern Blot结果也支持这一结论；Thd作用24h后可以剂量依赖性方式显著抑制TNF-α诱导的ECV304细胞中ICAM-1 mRNA的表达，IC50值为1.572μg／ml，但对PMA诱导者无效；DDS作用48h后可以剂量依赖性方式抑制PMA诱导的ECV304细胞中ICAM-1 mRNA的表达，IC50值为165.959μg／ml，但对TNF-α诱导者无效；IND可以剂量依赖性方式显著上调TNF-α或PMA诱导的ECV304细胞中ICAM-1 mRNA的表达；T0和CP对TNF-α或PMA诱导的ECV304细胞中ICAM-1 mRNA的表达均无影响；专利化合物ABC对PMA诱导的ECV304细胞中ICAM-1 mRNA的表达无影响。

全文目录


缩略语  7-9
全文摘要  9-12
ABSTRACT  12-16
引言  16-21
实验材料  21-25
  1.组织材料  21
  2.药物及化合物  21
  3.仪器及器皿  21-22
  4.生物化学试剂  22-24
  5.其它化学试剂  24-25
实验目的、方法、结果和讨论  25-131
  1.第一章 药物对EC中内皮粘附分子表达的影响  25-76
    1.1 第一节 ECV304细胞中ICAM-1的表达及诱导  25-43
      1.1.1 实验一 ECV304细胞中ICAM-1的基础表达  25-29
      1.1.2 实验二 半定量RT-PCR法检测TNF-α、PMA和LPS对ECV304细胞中ICAM-1表达的影响  29-37
      1.1.3 实验三 Northern Blot法检测TNF-α和PMA对ECV304细胞中ICAM-1表达的影响  37-43
    1.2 第二节 药物对ECV304细胞中诱导ICAM-1表达的影响  43-58
      1.2.1 实验一 药物对TNF-α诱导ECV304细胞中ICAM-1表达的影响  43-51
      1.2.2 实验二 药物对PMA诱导ECV304细胞中ICAM-1表达的影响  51-58
    1.3 第三节 ECV304细胞中选择素E和VCAM-1的表达及诱导  58-60
    1.4 第四节 人脐静脉内皮细胞的体外培养  60-63
    1.5 讨论  63-76
  2.第二章 药物对COLO16细胞中ICAM-1表达的影响  76-90
    2.1 实验一 COLO16细胞中ICAM-1的表达及诱导  76-80
    2.2 实验二 药物对COLO16细胞中ICAM-1基础表达的影响  80-85
    2.3 讨论  85-90
  3.第三章 药物对人PBMC中IFN-γ表达的影响  90-105
    3.1 实验一 人PBMC中IFN-γ的表达及诱导  90-94
    3.2 实验二 药物对PHA诱导人PBMC中IFN-γ表达的影响  94-101
    3.3 讨论  101-105
  4.第四章 药物对ECV304细胞中MMP-9表达的影响  105-124
    4.1 第一节 ECV304细胞中MMP-9的表达及诱导  105-114
      4.1.1 实验一 ECV304细胞中MMP-9的基础表达  105-107
      4.1.2 实验二 半定量RT-PCR法检测TNF-α和PMA对ECV304细胞中MMP-9表达的影响  107-112
      4.1.3 实验三 Northern Blot法检测PMA对ECV304细胞中MMP-9表达的影响  112-114
    4.2 第二节 药物对PMA诱导ECV304细胞中MMP-9表达的影响  114-120
    4.3 讨论  120-124
  5.第五章 药物对COLO16细胞中VEGF表达的影响  124-131
    5.1 实验一 COLO16细胞中VEGF的基础表达  124-126
    5.2 实验二 LPS和PMA对COLO16细胞中VEGF表达的影响  126-130
    5.3 讨论  130-131
全文小结  131-137
文献综述  137-157
  一 沙利度胺近三年来研究进展  137-146
  二 氨苯砜的临床前药理及临床药理再评价  146-157
致谢  157-158

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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