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含烯二炔发色团新抗癌抗生素C1027的分子构成与抗肿瘤活性关系及其新型导向药物研究

作　者: 邵荣光
导　师: 甄永苏
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 微生物药物、实验肿瘤
关键词: 发色团偶联物杀伤作用肿瘤细胞抗癌抗生素克隆形成分子构成抗肿瘤活性导向药物活性关系
分类号: R73-3
类　型: 博士论文
年　份: 1995年
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内容摘要

烯二炔类抗肿瘤抗生素是近年来发现的活性最强的抗肿瘤物质，它具有独特的分子结构，新颖的作用机制和强烈的生物活性，深受国内外学者的重视。含烯二炔发色团的新抗癌抗生素C1027是放线菌Streptomyces globisporus C1027产生的大分子多肽类抗生素。C1027由一个发色团和一个蛋白以非共价键结合而成，发色团的分子量为843 Da，蛋白的分子量为10，500 Da。C1027主要抑制细胞DNA合成，对肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，是迄今已报道的活性最强的大分子多肽类抗肿瘤抗生素。本研究主要阐明C1027新的制备方法，C1027的理化特性和生物活性，分子构成与抗肿瘤活性的关系；并用新方法将单抗与C1027偶联，制成高效偶联物，观察偶联物对肿瘤细胞的杀伤作用及体内抗肿瘤活性。我们建立了C1027新的制备方法，用羟基磷灰石层析法分离、纯化了C1027，纯化的C1027对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，其IC₅₀为5.6×10^-16M；羟基磷灰石层析法与原来的DEAE-纤维素层析法比较，具有流程短，产率和活性高等优点。C1027的质量可通过抗菌活性测定，精原细胞测定，克隆形成测定，SDS-PAGE和HPCE分析等方法控制。 C1027可用甲醇提取法拆分成C1027蛋白和发色团二部分，克隆形成测定显示发色团具有强烈的肿瘤细胞杀伤作用，C1027蛋白的作用很弱，两者相比，活性差10个数量级。游离的发色团很容易失活，说明发色团是C1027的活性部分，蛋白对发色团具有保护作用。 C1027冷冻干燥产品低温条件下稳定，在水溶液中活性随时间增长而逐渐降低，温度升高活性丢失加快，4℃保存相对稳定。在同等条件C1027比游离发色团稳定得多。C1027在干燥、低温、避光条件下稳定。 C1027对培养的肿瘤细胞有强烈的细胞毒性，以半数杀伤浓度(IC₅₀)比较，C1027对肿瘤细胞的杀伤能力比ADM、MTX、PDD和MMC强8至9个数量级。C1027对不同的肿瘤培养细胞都有强烈的杀伤作用，浓度在fg／ml水平。在小鼠皮下移植结肠癌26，接种后1，4，7天静脉注射C1027，共3次，剂量0.10mg／kg，肿瘤抑制率为94％（P＜0.01）。肿瘤接种后1天ⅳ一次给予C1027，剂量为0.15mg／kg，肿瘤抑制率为84％（P＜0.01）。采用等毒性剂量ⅳ一次给药进行比较，C1027、表阿霉素和丝裂霉素对结肠癌C26的抑制率分别为76％、48％、和42％，显示在等毒性剂量下C1027的肿瘤

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中文摘要  4-7
英文摘要  7-12
缩略语  12-14
前言  14-18
第—部分 C1027的制备及其抗肿瘤活性研究  18-38
  引言  18-20
  一、C1027新的制备方法研究  20-33
  二、C1027的细胞毒性和抗肿瘤活性  33-38
第二部分 C1027的分子构成与抗肿瘤活性关系研究  38-88
  引言  38-41
  一、C1027的稳定性研究及光谱分析  41-58
  二、C1027蛋白与发色团结合特异性研究  58-70
  三、C1027肽段与发色团结合及活性的关系  70-88
第三部分 C1027与单克隆抗体高效偶联物的研究  88-108
  引言  88-90
  一、C1027与单抗偶联物制备方法的探讨  90-97
  二、C1027与单抗高效偶联物的抗肿瘤活性  97-108
结论  108-110
参考文献  110-113
文献综述：烯二炔类抗肿瘤抗生素的研究进展  113-122
后记  122-124
致谢  124

含烯二炔发色团新抗癌抗生素C1027的分子构成与抗肿瘤活性关系及其新型导向药物研究

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