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苯丙哌林及其对映异构体代谢研究

作　者: 李岩
导　师: 钟大放
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药学
关键词: 苯丙哌林药物代谢化学合成微生物转化液相色谱质谱联用技术药物动力学立体选择性手性药物镇咳
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

笨丙哌林化学名为1-[1-甲基-2-(2-苄基苯氧基)乙基]哌啶，临床上使用其磷酸盐或双羟萘酸盐治疗急性支气管炎及各种原因引起的咳嗽，是一种兼具中枢和外周作用的非成瘾性强镇咳药，被长期广泛应用于临床。但是，有关苯丙哌林代谢研究的报道极少。本实验室前期研究发现：健康受试者服用外消旋苯丙哌林后，S体血药浓度始终高于R体的血药浓度，并在人体内检测到五种羟基化代谢物及其结合物。本论文研究的目的是：制备苯丙哌林代谢物对照品并总结其质谱规律，进一步阐明苯丙哌林在人和动物体内的代谢途径，考察苯丙哌林及其代谢物的药物动力学性质和药理活性，研究苯丙哌林对映异构体的药效、药代立体选择性。为临床安全、合理用药提供指导，为基于苯丙哌林衍生物的新药开发提供理论依据，为通过药物代谢产物和手性转换(chiral shift)开发新药提供研究思路和研究方法。一、苯丙哌林衍生物的制备和质谱研究采用化学合成法、微生物转化法和生物样品提取分离法，结合多种分离手段，制备了12种苯丙哌林衍生物，共获得11种未见文献报道的新化合物，通过核磁共振光谱和电喷雾离子化质谱确证其结构。自行设计了苯丙哌林衍生物的合成路线。以邻苄基苯酚和环氧丙烷为原料经过三步反应制得苯丙哌林羟基化衍生物10和11。化合物10和11分别与三氯乙脒型糖基供体(26)进行葡萄糖苷酸化反应，制得带有保护基的葡萄糖苷酸36和42。糖基受体中的碱性基团、反应促进剂和加料顺序都是葡萄糖苷酸化反应的重要影响因素。化合物36和42分别经碱水解，制得苯丙哌林羟基化衍生物的葡萄糖苷酸21和22。以δ-戊内酰胺为原料制得苯丙哌林内酰胺衍生物15。化合物10、11及其磷酸盐、化合物15、21、22、36、42及反应中间体30共10个化合物为未见文献报道的化合物。考察了3种真菌对苯丙哌林的转化能力，选择短剌小克银汉霉AS 3.153用于制备苯丙哌林的代谢产物。从微生物转化液中分离得到了2种苯丙哌林衍生

全文目录

摘要  10-13
ABSTRACT  13-16
缩略语说明  16-18
第一章绪论  18-30
  1.1 药物代谢研究的意义  18-19
  1.2 药物代谢研究的方法  19-20
    1.2.1 体内研究方法  19-20
    1.2.2 体外研究方法  20
  1.3 药物代谢产物的制备方法  20-24
    1.3.1 生物样品提取分离法  20-21
    1.3.2 微生物转化法  21
    1.3.3 化学合成法  21-24
  1.4 手性药物研究概况  24-27
    1.4.1 手性药物的作用模式  24-25
    1.4.2 手性药物的代谢  25-26
    1.4.3 手性药物立体选择性研究的意义  26-27
  1.5 苯丙哌林研究概况  27-28
  1.6 本文的研究目标及主要技术路线  28-30
第二章苯丙哌林对映异构体及衍生物的制备  30-63
  2.1 化学合成  30-50
    2.1.1 对映异构体的制备和手性HPLC分离方法  30-35
    2.1.2 羟基化衍生物的合成  35-39
    2.1.3 内酰胺衍生物的合成  39-40
    2.1.4 葡萄糖苷酸衍生物的合成  40-50
  2.2 微生物转化  50-58
    2.2.1 菌种的选择  50-51
    2.2.2 单因素改变对单羟基化产物转化率的影响  51-53
    2.2.3 制备规模转化  53
    2.2.4 转化产物的结构鉴定  53-58
  2.3 大鼠粪样提取分离及代谢物结构鉴定  58-61
  2.4 苯丙哌林及其衍生物的质谱断裂规律  61-63
第三章苯丙哌林及其对映异构体在哺乳动物体内的代谢  63-95
  3.1 苯丙哌林在人体内的代谢  70-84
    3.1.1 生物样品  70
    3.1.2 人尿中代谢产物的结构鉴定  70-82
    3.1.3 人血浆中代谢产物的结构鉴定  82-83
    3.1.4 苯丙哌林在人体内的代谢途径  83-84
  3.2 苯丙哌林在大鼠体内的代谢  84-89
    3.2.1 生物样品  84
    3.2.2 大鼠尿中代谢产物的结构鉴定  84-86
    3.2.3 大鼠粪中代谢产物的结构鉴定  86
    3.2.4 大鼠胆汁中代谢产物的结构鉴定  86-88
    3.2.5 苯丙哌林在大鼠体内的代谢途径  88-89
  3.3 苯丙哌林及其对映异构体在豚鼠体内的代谢  89-92
    3.3.1 生物样品  89
    3.3.2 苯丙哌林及其对映异构体在豚鼠体内代谢物的鉴定  89-92
  3.4 苯丙哌林代谢的立体选择性  92-93
  3.5 苯丙哌林代谢的种属差异  93-95
第四章苯丙哌林及其代谢产物在人体内的药物动力学研究  95-109
  4.1 血浆和尿液样品中苯丙哌林及其代谢物的含量测定  95-106
    4.1.1 质谱方法  95-97
    4.1.2 色谱方法  97
    4.1.3 样品的制备  97-100
    4.1.4 分析方法确证  100-106
  4.2 苯丙哌林及其代谢物的血浆药物动力学研究  106-107
  4.3 苯丙哌林及其代谢物的尿药排泄研究  107-109
第五章苯丙哌林对映异构体及代谢物药理活性考察  109-118
  5.1 对映异构体的药理活性  109-115
    5.1.1 镇咳实验  109-113
    5.1.2 离体豚鼠气管条实验  113-114
    5.1.3 对呼吸道分泌的影响  114-115
  5.2 苯丙哌林代谢产物的镇咳活性  115-118
第六章实验部分  118-140
  6.1 药品与试剂  118
  6.2 仪器与设备  118-120
  6.3 实验动物  120
  6.4 化学合成  120-129
    6.4.1 苯丙哌林对映异构体的合成  120-123
    6.4.2 羟基化衍生物的合成  123-124
    6.4.3 内酰胺衍生物的合成  124-125
    6.4.4 葡萄糖苷酸衍生物的合成  125-129
  6.5 微生物转化  129-130
    6.5.1 实验菌株  129
    6.5.2 培养基  129-130
    6.5.3 孢子和种子的制备  130
    6.5.4 微生物转化和转化液的收集  130
    6.5.5 代谢物的分离纯化  130
  6.6 大鼠粪样提取代谢物  130-131
    6.6.1 样品的采集  130-131
    6.6.2 代谢物的分离纯化  131
  6.7 代谢物鉴定研究相关实验  131-133
    6.7.1 健康受试者血浆和尿样的采集  131
    6.7.2 大鼠尿、粪、胆汁和血浆样品的采集  131-132
    6.7.3 豚鼠尿粪样品的采集  132
    6.7.4 样品预处理  132
    6.7.5 LC／MS~n仪器与分析条件  132-133
  6.8 生物样品中有关物质的含量测定  133-137
    6.8.1 人血浆样品中苯丙哌林及其代谢物的含量测定  133-135
    6.8.2 人尿样品中苯丙哌林及其代谢物的含量测定  135-137
  6.9 药理活性考察  137-140
    6.9.1 对映体豚鼠柠檬酸引咳实验  137
    6.9.2 代谢物豚鼠柠檬酸引咳实验  137-138
    6.9.3 小鼠氨水引咳实验  138
    6.9.4 小鼠二氧化硫引咳实验  138-139
     6.9.5 统计处理方法  139-140
第七章结论  140-143
参考文献  143-150
致谢  150-151
附图  151-169
个人简历  169-171
发表文章  171-189

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