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高血压合并高同型半胱氨酸血症的分子流行病学和依那普利叶酸片降糖疗效的多中心、随机双盲、平行对照临床试验研究

作　者: 毛广运
导　师: 徐希平；王滨燕；臧桐华
学　校: 安徽医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 高血压高同型半胱氨酸血症低叶酸血症 MTHFR C677T 基因多态性同型半胱氨酸叶酸空腹血糖疗效血肌酐 HDL 马来酸依那普利叶酸片随机化临床试验
分类号: R589
类　型: 博士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

背景:大量研究发现,高血压、糖尿病、血浆同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)水平升高和低叶酸血症(low folate status, LFS)是心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的独立危险因素,高血压和高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)在导致CVD危险性增加方面存在显著的协同作用,如能在有效控制高血压患者血压水平的同时,降低其血浆tHcy和血糖水平,提高血清叶酸水平,将会显著降低CVD的发生和死亡风险,其临床意义和公共卫生学意义都是重大而深远的。目的:调查高血压人群中HHcy和低叶酸血症的患病率,并从基因单个位点、基因-环境交互作用的角度深入探讨了MTHFR C677T基因多态性、性别、血肌酐、HDL等对高血压人群中HHcy和低叶酸血症患病率的修饰效应,MTFHR C677T基因多态性分别与性别、血肌酐和HDL在促进HHcy和低叶酸血症发生方面的交互作用;探讨马来酸依那普利叶酸片降低空腹血糖水平的疗效,以及补充叶酸与高基线血糖水平对促进血糖水平下降间的交互作用。方法:本研究为多中心、随机双盲、平行对照的临床研究,共计在北京、哈尔滨、沈阳、西安、南京和上海六个地区入选了480名年龄在18～75岁的轻中度原发性高血压患者,随机接受了依那普利片10mg(对照组)、马来酸依那普利叶酸片(Enalapril Maleate-Folate Tablets, EMFT)依那普利10mg+叶酸0.4mg(低叶酸组)和依那普利10mg+叶酸0.8mg (高叶酸组),每日1次,持续56天的治疗。分别测定了基线、治疗后第2、第4、第6和第8周的血压,测定了基线、第4和第8周的血浆tHcy和血清叶酸水平,测定了治疗前后血糖、血脂、肝肾功能和血尿常规,并于基线进行了面对面的流行病学调查、测量了身高、体重等指标。剔除最终不符合入选标准(18人)和基线血浆Hcy等指标缺失者(6人)共计24人,资料完整、实际进入最终分析者456人。结果:⑴、该研究人群中,血浆tHcy水平为15.1±11.2μmol/L,其中男性18.8±14.5μmol/L,女性12.4±6.6μmol/L,男性显著高于女性。。⑵、本次研究的高血压人群HHcy(tHcy>10μmol/L)患病率为73.5%,男性(91.3%)显著高于女性(60.0%),显著高于一般人群,且无北高南低的区域性差异。⑶、该研究人群中MTHFR C677T多态性T等位子频率为50%;该高血压人群血浆tHcy水平与年龄、血肌酐水平存在显著的正相关,其中携有TT基因型、年长者、男性和较高血肌酐水平人群的血浆tHcy水平和HHcy患病率显著高于其对照人群。携有MTHFR 677TT基因型的男性、或TT基因型且年龄较大,或较高血肌酐水平的TT基因型人群,其血浆tHcy水平和HHcy患病率显著高于各自的对照人群。⑷、该研究人群的血清叶酸水平为13.7±6.0nmol/L,其中男性12.4±5.5nmol/L,女性14.6±6.2nmol/L,男性显著高于女性。低叶酸血症患病率为36.8%,男性(47.4%)显著高于女性(28.8%)。⑸、MTHFR 677TT基因型、男性、较高血肌酐水平和较低HDL高血压人群中低叶酸血症患病率分别为50.9%、47.4%、42.9%和43.9%,显著高于MTHFR 677CC/CT基因型(29.8%/33.6%)、女性(28.8%)、较低血肌酐水平(30.4%)和较高HDL(29.8%)人群的低叶酸血症患病率。⑹、携有MTHFR 677TT基因型的男性高血压患者血清叶酸水平为10.7±4.6nmol/L,显著低于携有MTHFR CC/CT的女性(15.3±6.4nmol/L)高血压人群,前者低叶酸血症患病率为56.9%,显著高于后者23.4%的患病率(OR=3.9,95%CI:1.9～8.1,P<0.001);MTHFR 677TT基因型且血肌酐较高(肌酐≥68μmol/L)人群的血清叶酸为11.6±5.4nmol/L ,显著低于MTHFR 677CC/CT基因型且血肌酐较低人群(肌酐<68μmol/L)的叶酸水平(14.6±6.0nmol/L),前者低叶酸血症患病率为52.2%,显著高于后者(26.4%) (OR=2.5,95%CI:1.2～5.2,P=0.016);MTHFR 677TT基因型且HDL<1.26mmol/L高血压个体的血清叶酸水平为10.6±2.7nmol/L,显著低于MTHFR 677CC/CT基因型且HDL≥1.26mmol/L的高血压人群(15.1±6.4nmol/L),前者低叶酸血症患病率为55.6%,显著高于后者24.0%的患病率(OR=3.5,95%CI:1.5～8.2,P=0.003)。⑺、在总人群中三组治疗前后血糖下降值分别为-0.03±0.87 mmol/L、0.03±0.97mmol/L、-0.02±0.95mmol/L,组间差异均无统计学意义。在对总人群按基线FPG≥6.1mmol/L分层后发现,在正常血糖人群中,三组间治疗前后血糖水平变化值差异无统计学意义,但在高血糖人群中,三组间治疗8周后血糖水平分别下降0.23±1.30 mmol/L、0.39±1.44 mmol/L和0.80±1.20mmol/L,高叶酸组显著多于对照组,而低叶酸组与对照组比较,差异无统计学意义,三组间的血糖下降的幅度呈现出一定的剂量-效应趋势。⑻、在高血压合并高血糖人群中,每日补充0.4mg叶酸与基线血糖水平间对空腹血糖水平下降值呈现出显著的协同作用,校正年龄、性别、BMI和研究中心等混杂因素的影响后,其β±SE为-0.6±0.2(P=0.002);对于高血压合并高血糖人群每日补充0.8mg叶酸,重复上述分析,同样可观察到两者间显著的协同作用,其β±SE为-0.8±0.2(P<0.001);将低叶酸组和高叶酸组人群合并后,重复上述的分析,结果同样显示了补充叶酸与基线高血糖对促进高血压合并高血糖人群空腹血糖下降显著的协同作用,其β±SE为-0.7±0.2(P<0.001)。结论提示:中国原发性高血压人群中血浆tHcy水平显著高于一般人群,合并HHcy和低叶酸血症具有普遍性。MTHFR 677TT基因型、男性、较高年龄和较高血肌酐水平对血浆tHcy和血清叶酸水平具有显著的修饰效应,是诱导HHcy和低叶酸血症发生的危险因子。MTHFR 677TT基因型与男性、较高年龄、较高血肌酐或较低HDL水平在导致HHcy和低叶酸血症方面具有显著的协同作用。对高血压合并高血糖人群给予马来酸依那普利叶酸片,可以有效促进其空腹血糖水平的下降,高叶酸组的降糖疗效更为显著。

全文目录

中文摘要  8-11
ABSTRACT  11-16
第一部分：研究报告  16-69
  研究报告一中国原发性高血压人群中高同型半胱氨酸血症患病率与 MTHFR C677T 基因多态性、年龄、性别、血肌酐水平的关联性分析  16-37
    1 前言  16-17
    2 材料与方法  17-20
      2.1 研究人群  17
      2.2 血糖、血脂、同型半胱氨酸等指标的测定  17-18
      2.3 血清叶酸的测定  18
      2.4 MTHFR C677T 基因型分析  18-19
      2.5 统计分析  19-20
    3 结果  20-33
      3.1 研究人群一般情况和临床特征比较  20-23
      3.2 高同型半胱氨酸血症的患病率  23-27
      3.3 年龄、性别、MTHFR C677T 基因多态性和血肌酐与血浆tHcy 水平的关联性  27-29
      3.4 MTHFR C677T 基因多态性与性别、年龄、血肌酐水平对血浆tHcy 水平的交互作用  29-33
    4 讨论  33-37
  研究报告二中国原发性高血压人群低叶酸血症患病率及 MTHFR C677T 基因多态性与性别、血肌酐或HDL的交互作用  37-51
    1 前言  37-38
    2 材料与方法  38
      2.1 研究人群  38
      2.2 血糖、血脂、同型半胱氨酸等指标的测定  38
      2.3 血清叶酸测定  38
      2.4 MTHFR C677T 基因型分析  38
      2.5 统计分析  38
    3 结果  38-47
      3.1 研究人群一般特征比较  38-39
      3.2 低叶酸血症患病率  39-40
      3.3 性别、血肌酐、HDL 和 MTHFR C677T 基因型对低叶酸血症患病率的影响  40-43
      3.4 MTHFR C677T 基因多态性与性别、血肌酐和 HDL 水平对血清叶酸水平的交互作用  43-44
      3.5 MTHFR C677T 基因多态性与性别、血肌酐和 HDL 水平对低叶酸血症的交互作用  44-47
    4 讨论  47-51
  研究报告三马来酸依那普利叶酸片对轻中度原发性高血压患者降糖疗效的多中心、随机双盲、平行对照临床研究  51-69
    1 前言  51-52
    2 研究对象和方法  52-56
      2.1 研究对象  52
      2.2 随机化分组、设盲  52-53
      2.3 研究流程  53
      2.4 血压测量  53-54
      2.5 血糖、血脂等生化指标检测  54
      2.6 血浆同型半胱氨酸、血清叶酸水平测定  54
      2.7 MTHFR C677T 基因型检测  54
      2.8 随访  54-55
      2.9 统计分析  55-56
    3 结果  56-65
      3.1 研究人群基本特征  56-58
      3.2 降压、降血浆tHcy 和升高血清叶酸水平  58-61
        3.2.1 三组间降压情况比较  58
        3.2.2 三组间降低血浆tHcy 水平比较  58
        3.2.3 三组间升高血清叶酸水平比较  58-61
      3.3 三组间空腹血糖水平及其变化比较  61-64
      3.4 补充叶酸与高基线血糖水平对空腹血糖水平影响的交互作用  64-65
    4 讨论  65-69
第二部分研究报告的总结  69-75
  1 全文小结  69-72
  2 课题设计的优缺点  72-74
    2.1 优势  72-73
    2.2 不足之处  73-74
  3 研究的创新点  74-75
博士期间发表或即将发表的论文  75-77
发明专利  77-78
其它  78-79
致谢  79-80
第三部分文献综述同型半胱氨酸、叶酸与预防心脑血管疾病的研究进展  80-126
  1 前言  80-81
  2 同型半胱氨酸  81-96
    2.1 同型半胱氨酸的代谢  81-83
      2.1.1 再甲基化途径  81-82
      2.1.2 转硫途径  82
      2.1.3 释放到细胞外液  82-83
    2.2 同型半胱氨酸代谢的调节  83-89
      2.2.1 S-腺苷蛋氨酸  84-85
      2.2.2 叶酸  85
      2.2.3 S-腺苷蛋氨酸和叶酸的交互作用  85-86
      2.2.4 相关基因对同型半胱氨酸代谢的影响  86-88
        2.2.4.1 亚甲基四氢叶酸还原酶基因  86-87
        2.2.4.2 蛋氨酸合成酶(MS)  87
        2.2.4.3 蛋氨酸合成酶还原酶（MTRR）基因  87
        2.2.4.4 胱硫醚β合成酶基因  87-88
        2.2.4.5 其它基因  88
      2.2.5 其它相关营养素的影响  88-89
    2.3 高同型半胱氨酸血症  89-96
      2.3.1 高同型半胱氨酸血症的流行现状  90-91
      2.3.2 高同型半胱氨酸血症的主要危险因素  91-92
      2.3.3 高同型半胱氨酸血症与高血压  92
      2.3.4 高同型半胱氨酸血症与糖尿病  92-93
      2.3.5 高同型半胱氨酸血症与心脑血管疾病  93-94
      2.3.6 高同型半胱氨酸血症引起心脑血管疾病的可能机理  94-96
        2.3.6.1 内皮功能不良  95
        2.3.6.2 抑制转甲基反应  95
        2.3.6.3 氧化应激  95-96
        2.3.6.4 参与炎症反应与免疫反应  96
  3 叶酸  96-99
    3.1 叶酸循环  96-97
    3.2 MTHFR C677T 基因多态性对叶酸代谢的影响  97-98
    3.3 叶酸与心脑血管疾病的相关性  98-99
  4 高血压、糖尿病与心脑血管疾病  99-102
    4.1 高血压、糖尿病与心脑血管疾病的相关性  99-101
    4.2 降压和降低血糖是预防心脑血管疾病的有效措施  101-102
  5 HHcy 与高血压在导致心脑血管疾病方面的协同效应  102
  6 补充叶酸与降低心脑血管疾病的发病风险  102-104
  7 同时降压、降糖、降 Hcy 和升高叶酸的可能收益  104-105
  8 结语  105-106
  参考文献  106-126

高血压合并高同型半胱氨酸血症的分子流行病学和依那普利叶酸片降糖疗效的多中心、随机双盲、平行对照临床试验研究

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