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静电喷射法制备生物可降解聚膦腈/聚酯微球及不同形态微球形成机理的研究

作　者: 薛立伟
导　师: 金日光
学　校: 北京化工大学
专　业: 高分子化学与物理
关键词: 聚合物药物缓释微球静电喷射技术聚膦腈微球形貌溶剂微球粒径
分类号: O631.3
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

聚合物微球制剂作为一种新型的控释给药体系,具有能控制制剂微粒粒径、控制药物释放速率、延长药物作用时间、减少药物不良反应、降低用药剂量等优点,还可用于特定组织和器官的药物靶向释放等。微囊化的具体制备方法有乳液法、相分离法、喷雾干燥法、静电喷射法等。已有的研究表明,静电喷射技术是一种可制备具有可控粒径(从几十纳米到几十微米)、可控表面形态(光滑或多孔)的高分子微粒的一种技术,是目前所知的唯一能得到具有高度单分散性微粒的成型方法。由于粒子的流动性或在特定部位的聚集性,都和粒径大小相关,而且在药物控制释放体系中,单分散微粒往往释放行为能得到更为准确的控制和匀速释放,因此在微粒的制备过程中,对粒径的控制显得尤为重要,而这正是静电喷射所具有的最突出的优势。由于静电喷射技术在微球粒径控制上的特殊优势以及其他的诸多优点,采用该技术制备聚膦腈载药微球可以将聚膦腈的特殊性能和静电喷射的技术优势相结合而制备出更优异的聚合物药物控释微球,已有的关于静电喷射技术的研究多集中于微球粒径大小以及微球粒径分布的控制上,本研究中合成了两种氨基酸酯取代聚膦腈,并研究了它们在静电喷射过程中溶剂对其微球形貌的影响规律,力图实现氨基酸酯取代聚膦腈静电喷射微球的形貌可控,并通过调整静电喷射过程中各种工艺参数实现了氨基酸酯取代聚膦腈静电喷射微球的粒径控制；在此基础上合成了聚乳酸-羟基乙酸共聚物以及聚己内酯两种可生物降解聚酯,用这两种聚合物进行静电喷射研究,来丰富和印证在聚膦腈静电喷射过程中总结的形貌和粒径控制规律,发现溶剂对聚酯类聚合物的形貌影响与对聚膦腈的影响并不一致,聚酯类聚合物的静电喷射中溶剂对微球形貌影响规律丰富了聚合物溶液在静电喷射过程中形成微球的机理；在粒径控制方面各种工艺参数对微球粒径的影响规律与聚膦腈中得到的规律一致。1.在甘／苯丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PGPP)静电喷射过程中,由于聚合物结构和性质的特殊性在所选用溶剂四氢呋喃中改变各种工艺参数都只得到圆盘状形貌的微球；通过选取不同的溶剂进行静电喷射,碗状、塌球状等形状饱满接近圆球状的微球被制得,此外通过降低聚合物的分子量可以进一步制备更加接近圆球状的微球。总结所选用的溶剂对最终微球形貌的影响,我们发现溶剂具有的不同的性质是造成不同形貌微球产生的原因。通过比较各种溶剂中的静电喷射上限浓度和最终微球的形貌,我们发现在溶剂所具有的各种性质中,对聚合物的溶解性和溶剂的挥发速率是调节微球形貌的重要参数,在挥发速率接近的溶剂中选用对聚合物溶解较差的溶剂进行静电喷射可以使得静电喷射的上限浓度提高,从而提高液滴的固含量而使微球变得丰满。分子量对微球形貌的影响是小分子量聚合物溶液由于缠结浓度较高可以有更高的静电喷射浓度,而分子量较低的高分子运动能力较强也利于制备圆球状微球,因此在PGPP静电喷射过程中选取对聚合物具有不同溶解性的溶剂和不同的分子量是制备不同形貌PGPP微球的关键。在微球粒径调控方面可以通过流速、电压、接收距离等操作参数来控制微球的粒径大小,其中流速对微球粒径影响较大,通过改变流速可以使微球的平均粒径从2.2μm增加到3.2μm。此外溶液电导率和表面张力也可以影响微球粒径,而且通过增加溶液电导率和降低溶液表面张力可以使小粒径微球数量明显增多,使得微球平均粒径降低到1.5μm。2.合成了甘／丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PAGP),由于PAGP分子中的丙氨酸乙酯取代基空间位阻与PGPP分子中的苯丙氨酸乙酯取代基相比较小,两种聚膦腈性质有一定的差别,采用静电喷射技术制备了甘／丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PAGP)微球,在静电喷射过程中PAGP分子的扩散运动能力更强,在所选用的溶剂中进行静电喷射所制备的微球都为圆球状,但是在不同溶剂中进行静电喷射的上限浓度有着明显的不同,在良溶剂中同样具有较小的静电喷射上限浓度。通过流速、电压和接收距离等操作参数的改变可以制备平均粒径不同的微球,通过参数的调整可以使得平均粒径大小在2μm到3μm之间可控。3.采用静电喷射技术制备了氨基酸酯取代聚膦腈载有蛋白质颗粒的微球。在制备过程中我们发现微球中的蛋白质颗粒对微球的形貌没有造成影响,研究了蛋白质颗粒在两种氨基酸酯取代聚膦腈微球中的药物释放行为,发现聚合物的不同结构与性质对最终微球的药物释放行为有着重要的影响。4.研究了不同溶剂和分子量对PLGA静电喷射过程的影响,通过选用不同的溶剂可以制备形貌不同的PLGA微球,溶剂的改变使得PLGA微球的形貌发生了从圆球状到塌球状明显的变化,微球从圆球状到塌球状的变化与溶剂对聚合物的溶解性有着对应关系,随着所选溶剂中聚合物特性粘度的下降亦即溶剂对聚合物的溶解性降低而出现塌球状,同时在各种溶剂中静电喷射的上限浓度不再随特性粘度的降低而升高,而是随着特性粘度的降低而降低,通过对各种溶剂中实验结果的比较发现PLGA静电喷射过程中聚合物与溶剂之间的相互作用影响了溶剂的挥发造成了微球形貌的差异。良溶剂与聚合物的相互作用很强,因此可以使得溶剂从溶液中脱除受阻,而劣溶剂与聚合物之间的相互作用较弱,聚合物对溶剂的脱除影响较小,因此在良溶剂中聚合物分子有更多的时间向内部扩散,同时在下落过程中溶剂挥发缓慢而使液滴的浓度上升较小而可以继续分裂,劣溶剂的存在下溶剂快速的脱除使得射流表面的溶液浓度达到缠结浓度而出现拉丝。因此在PLGA的静电喷射过程中选取良溶剂可以制备圆球状微球,选取劣溶剂可以制备塌球状微球。在粒径控制方面通过调节流速、电压和接收距离可以制备平均粒径在5μm到8μm之间的微球,通过参数的调节可以控制平均粒径的大小。5.采用静电喷射技术制备了PCL微球,通过溶剂的改变可以制备不同形貌的微球,文献中报道的圆球状PCL微球在这里通过溶剂的调整可以得到碗状形貌的微球,影响微球形貌的原因同样在于聚合物和溶剂的相互作用。通过改变流速、电压和接收距离同样可以调控微球平均粒径的大下,可以使得微球的平均粒径在9μm到14μm范围内可控。6.基于氨基酸酯取代聚膦腈和生物可降解脂肪族聚酯的静电喷射的实验结果以及所总结的形貌、粒径控制规律提出了总结了高分子溶液静电喷射的形貌、粒径控制规律,并提出了高分子溶液静电喷射的模型假设。V

全文目录

摘要  4-9
ABSTRACT  9-16
目录  16-20
CONTENTS  20-24
符号说明  24-25
第一部分绪论  25-51
  1.1. 聚合物微球  25-28
    1.1.1. 聚合物载体药物制剂  25
    1.1.2. 聚合物微粒或微囊的制备  25-28
      1.1.2.1. 聚合法  26-27
      1.1.2.2. 乳液法  27
      1.1.2.3. 相分离方法  27
      1.1.2.4. 喷雾干燥法  27-28
  1.2. 静电喷射法  28-39
    1.2.1. 静电喷射法的研究进展  28-30
    1.2.2. 静电喷射相关机理  30-37
    1.2.3. 喷射流破裂理论和模型  37-39
  1.3. 聚膦腈  39-48
    1.3.1. 聚膦腈的历史  40
    1.3.2. 聚膦腈的性质及合成  40-41
    1.3.3. 聚二氯磷腈的取代反应及功能化  41-43
    1.3.4. 聚膦腈的降解  43-44
    1.3.5. 聚膦腈在生物医学领域的应用  44-46
    1.3.6. 聚膦腈微球  46-48
  1.4. 本文的立题思想  48-49
  1.5. 主要研究内容  49-51
第二部分静电喷射法制备氨基酸酯取代聚膦腈微球  51-115
  引言  51-53
  第一章甘/苯丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PGPP)微球的制备  53-89
    引言  53
    1.1. 实验部分  53-56
      1.1.1. 试剂及仪器  53-54
      1.1.2. 聚合物的合成制备  54-55
        1.1.2.1. 聚二氯磷腈的合成  54
        1.1.2.2. 甘/苯丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PGPP)的制备  54-55
      1.1.3. 甘/苯丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PGPP)微球的制备  55
      1.1.4. 测试与表征  55-56
        1.1.4.1. 核磁共振(~1H-NMR)  55
        1.1.4.2. 红外光谱(FT-IR)  55
        1.1.4.3. 特性粘度的测定  55
        1.1.4.4. 热分析(DSC、TG)  55-56
        1.1.4.5. 表面张力的测定  56
        1.1.4.6. 电导率的测定  56
        1.1.4.7. 扫描电镜(SEM)  56
    1.2. 实验结果与讨论  56-87
      1.2.1. 甘/苯丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PGPP)化学结构分析  56-57
      1.2.2. PGPP静电喷射各参数对微球形貌的影响  57-73
        1.2.2.1. 单溶剂对PGPP静电喷射的影响  57-58
        1.2.2.2. PGPP在不同溶剂中的静电喷射  58-62
        1.2.2.3. 分子量对PGPP微球形貌的影响  62-64
        1.2.2.4. 溶剂和分子量对微球形貌影响规律总结  64-67
        1.2.2.5. 混合溶剂对微球形貌影响  67-70
        1.2.2.6. PGPP静电喷射过程中微球形成机理模型推测  70-73
      1.2.3. 静电喷射各参数对微球粒径的影响  73-87
        1.2.3.1. 电压对PGPP微球粒径的影响  73-76
        1.2.3.2. 流速对PGPP微球粒径的影响  76-79
        1.2.3.3. 距离对PGPP微球粒径的影响  79-81
        1.2.3.4. 表面张力对PGPP微球粒径的影响  81-84
        1.2.3.5. 电导率对PGPP微球粒径的影响  84-87
    本章小结  87-89
  第二章甘/丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PAGP)微球的制备  89-109
    引言  89
    2.1. 实验部分  89-107
      2.1.1. 试剂及仪器  89-90
      2.1.2. 聚合物的合成制备  90-91
        2.1.2.1. 聚二氯磷腈的合成  90
        2.1.2.2. 甘/丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PGPP)的制备  90-91
      2.1.3. 甘/丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PAGP)微球的制备  91
      2.1.4. 测试与表征  91-92
        2.1.4.1. 核磁共振(~1H-NMR)  91
        2.1.4.2. 红外光谱(FT-IR)  91
        2.1.4.3. 特性粘度的测定  91
        2.1.4.4. 热分析(DSC、TG)  91-92
        2.1.4.5. 表面张力的测  92
        2.1.4.6. 电导率的测定  92
        2.1.4.7. 扫描电镜(SEM)  92
      2.1.5. 结果与讨论  92-107
        2.1.5.1. 甘/丙氨酸乙酯混合取代聚膦腈(PAGP)化学结构分析  92-93
        2.1.5.2. 单溶剂对PAGP静电喷射的影响  93-94
        2.1.5.3. 不同溶剂中PAGP的静电喷射  94-97
        2.1.5.4. 分子量对PAGP微球形貌的影响  97-98
        2.1.5.5. PAGP与PGPP静电喷射微球形貌的比较  98-99
        2.1.5.6. 静电喷射各参数对微球粒径的影响  99-107
    本章小结  107-109
  第三章氨基酸酯取代聚膦腈的药物控释研究  109-115
    引言  109
    3.1. 实验部分  109-112
      3.1.1. 试剂及仪器  109-110
      3.1.2. 蛋白颗粒的制备  110
      3.1.3. 静电喷射制备载有蛋白颗粒的微球  110-111
      3.1.4. 药物浓度-吸光度标准曲线的绘制  111
      3.1.5. 微球中bSOD含量的测定  111
      3.1.6. 对bSOD释放的测定  111
      3.1.7. 扫描电镜(SEM)  111-112
    3.2. 结果与讨论  112-114
      3.2.1. 蛋白质颗粒的形貌  112
      3.2.2. 载有蛋白质颗粒的微球形貌  112-113
      3.2.3. 载有蛋白质颗粒的微球体外药物释放  113-114
    本章小结  114-115
第三部分静电喷射法制备生物可降解脂肪族聚酯微球  115-152
  引言  115-117
  第一章静电喷射法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球  117-135
    1.1 实验部分  117-119
      1.1.1.原料与试剂  117
      1.1.2. 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的制备  117-118
      1.1.3. 聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球的制备  118
      1.1.4. 测试与表征  118-119
        1.1.4.1. 核磁共振(~1H-NMR)  118
        1.1.4.2. 特性粘度的测定  118
        1.1.4.3. 热分析(DSC、TG)  118
        1.1.4.4. 表面张力的测定  118
        1.1.4.5. 电导率的测定  118-119
        1.1.4.6. 扫描电镜(SEM)  119
    1.2. 结果与讨论  119-134
      1.2.1. PLGA化学结构的表征  119
      1.2.2. PLGA静电喷射溶液参数  119-120
      1.2.3. 溶剂对PLGA微球形貌的影响  120-121
      1.2.4. PLGA在各种溶剂中的静电喷射  121-125
      1.2.5. 溶剂对PLGA微球形貌影响规律总结  125-126
      1.2.6. 分子量对PLGA微球形貌的影响  126-127
      1.2.7. 静电喷射各参数对微球粒径的影响  127-134
        1.2.7.1. 流速对PLGA微球粒径的影响  127-130
        1.2.7.2. 电压对PLGA微球粒径的影响  130-132
        1.2.7.3. 距离对PLGA微球粒径的影响  132-134
    本章小结  134-135
  第二章静电喷射法制备聚己内酯(PCL)微球  135-152
    引言  135
    2.1. 实验部分  135-137
      2.1.1. 试剂及仪器  135
      2.1.2. 聚己内酯(PCL)的制备  135-136
      2.1.3. 聚己内酯(PCL)微球的制备  136
      2.1.4. 测试与表征  136-137
        2.1.4.1. 特性粘度的测定  136
        2.1.4.2. 热分析(DSC、TG)  136
        2.1.4.3. 表面张力的测定  136
        2.1.4.4. 电导率的测定  136-137
        2.1.4.5. 扫描电镜(SEM)  137
    2.2. 结果与讨论  137-151
      2.2.1. PCL在各种溶剂中的溶液参数  137
      2.2.2. 溶剂对PCL静电喷射的影响  137-138
      2.2.3. PCL在各种溶剂中的静电喷射  138-143
      2.2.4. 分子量对PCL微球形貌的影响  143-144
      2.2.5. PLGA和PCL静电喷射的比较  144
      2.2.6. 静电喷射各参数对微球粒径的影响  144-151
        2.2.6.1. 电压对PCL微球粒径的影响  144-146
        2.2.6.2. 流速对PCL微球粒径的影响  146-149
        2.2.6.3. 接收距离对PCL微球粒径的影响  149-151
    本章小结  151-152
第四部分静电喷射法制备聚合物微球规律总结  152-169
  引言  152
  1.1. 聚合物静电喷射规律总结  152-161
    1.1.1.PGPP的静电喷射  152-154
    1.1.2. PAGP的静电喷射  154-155
    1.1.3. PLGA的静电喷射  155-157
    1.1.4. PCL的静电喷射  157-158
    1.1.5. 聚合物对溶剂挥发速率的影响  158-161
  1.2. 聚合物溶液中静电喷射规律总结  161-167
    1.2.1. 聚合物溶液静电喷射过程的特殊性  161-162
    1.2.2. 缠结对聚合物溶液静电喷射过程的影响  162-163
    1.2.3. 缠结对聚合物溶液静电喷射过程中射流拉伸和回复的影响  163-164
    1.2.4. 聚合物溶液静电喷射过程发生的条件  164-165
    1.2.5. 聚合物溶液静电喷射过程中不同微球形貌的原因  165-166
    1.2.6. 静电喷射过程中的微球粒径控制  166-167
  1.3. 静电喷射过程的模型图  167-169
第五部分结论  169-173
参考文献  173-181
致谢  181-182
发表的相关学术论文  182-183
博士研究生学位论文答辩委员会决议书  183-184

静电喷射法制备生物可降解聚膦腈/聚酯微球及不同形态微球形成机理的研究

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