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白藜芦醇改善高脂喂养小鼠胰岛素抵抗和脂肪肝的研究

作　者: 肖虎
导　师: 陈璐璐
学　校: 华中科技大学
专　业: 内科学
关键词: 高脂饮食 肥胖 T2DM 小鼠，C57BL/6J IR 脂代谢紊乱 白藜芦醇 ATGL PGC-1α 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 葡萄糖-6-磷酸酶 NAFLD
分类号: R285.5
类　型: 博士论文
年　份: 2008年
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内容摘要


目的:建立高脂喂养的肥胖胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)2型糖尿病C57BL/6J小鼠模型。方法:雄性C57BL/6J小鼠30只,随机选择15只小鼠为正常对照(normal control,NC)组,饲以基础饲料。其余15只小鼠喂以高脂饲料,给予单纯高脂饲料,为单纯高脂饮食(high fat diet,HF)组。第24w末时结束动物模型。第8w末和第24w末测定小鼠血糖、血游离脂肪酸(FFA)、血甘油三酯(TG)、血胆固醇(Chol)及血胰岛素,行腹腔葡萄糖注射耐量试验,并根据血糖和血胰岛素值计算ISI和HOMAIR指数(HOMA-IR)。通过以上指标最终确定肥胖的2型DM小鼠模型有无建立及其代谢特点。结果:高脂喂养第8w末时,HF组体重较NC组有明显增加(分别为25.5±0.9g和26.8±1.0g),差异具有显著意义(P<0.01),空腹血糖HF组较NC组明显增加(P<0.01),IPGTT HF组小鼠0min,30min,60min和120min的血糖分别为NC组小鼠对应时点血糖的1.26倍、1.43倍、1.40倍和1.21倍,且差异均具有显著性(P<0.01);第24w末时,HF组小鼠血糖进一步升高,IPGTT HF组小鼠0min,30min,60min和120min的血糖分别为NC组小鼠对应时点血糖的1.67倍、1.71倍、1.92倍和2.20倍,且差异均具有显著性(P均<0.01);同时血FFA,TG和Chol也明显增加,和NC组相比差异具有显著性(P<0.01)。第8wHF组小鼠空腹胰岛素为NC组小鼠的1.8倍(P<0.01),第24w末HF组小鼠空腹胰岛素为NC组小鼠的2.18倍(P<0.01)并且胰岛素敏感性指数ISI下降,IR指数HOMA-IR增高,与NC组相比,差异具有显著性(P<0.01、P<0.01)。结论:高脂饮食诱导的C57BL/6J小鼠具备肥胖、高血糖、脂代谢紊乱、IR和高胰岛素血症的特点。高脂饮食成功的诱导了肥胖、IR的2型糖尿病模型。目的:探讨白藜芦醇改善IR的作用及机制。方法:45只雄性C57BL/6J小鼠随机分为3组(每组15只):正常对照组(标准饲料喂养,NC组),高脂饲料喂养组(高脂饲料喂养,HF组),和白藜芦醇治疗组(HR组),其中白藜芦醇组全程高脂饲料喂养,并从第9周开始用白藜芦醇干预治疗(400mg/kg.day),各组均继续喂养16周,共喂养24周。24周末检测体重、血糖、胰岛素,处死动物,检测皮下脂肪和内脏脂肪含量。留取内脏脂肪组织石蜡切片HE染色观察形态学改变。检测内脏脂肪组织ATGL、PGC-1αmRNA和ATGL蛋白的表达,肝脏组织糖异生相关基因PEPCK、G-6-Pase和FoxOlmRNA的表达水平。结果:与NC组相比,HF组小鼠体重、脂肪含量尤其是内脏脂肪含量明显增高(P<0.01),光镜下内脏脂肪细胞形态变大,ATGL mRNA和蛋白表达减少但无统计学意义,HR组小鼠体重、内脏脂肪含量明显降低(P<0.01),光镜下内脏脂肪细胞形态变小,ATGL mRNA和蛋白表达增加(P<0.05)。与NC组相比,内脏脂肪组织HF组PGC-1αmRNA表达下降,为NC组的56.3%(P<0.01);HR组PGC-1αmRNA达到NC组的90.8%,和HF组相比差异有显著性(P<0.01)。HF组肝脏FoxO1、PEPCK和G-6-P mRNA表达为NC组135.6%,154.8%和164.7%(P<0.05),HR组肝脏FoxO1、PEPCK、G-6-P mRNA表达较HF组降低到NC组的108.4%,105.5%,110.3%(P<0.05)。结论:1.白藜芦醇通过减轻腹型肥胖减轻高脂喂养诱导的IR,内脏脂肪ATGL的表达上调是白藜芦醇减轻内脏肥胖的机制之一;2.白藜芦醇通过促进PGC-1α的表达增加内脏脂肪组织对脂肪的氧化利用;3.长期高脂饮食促进肝脏FoxO1,PEPCK,G-6-Pase基因表达,糖异生增加,导致空腹血糖增加;白藜芦醇能有效降低FoxO1,PEPCK,G-6-Pase基因表达,增强胰岛素信号传导,抑制肝脏糖异生,改善IR和糖代谢。目的:观察白藜芦醇对高脂饮食诱导的小鼠NAFLD的改善作用及其机制。方法:雄性C57BL/6J小鼠45只,随机选择15只小鼠为正常对照(normal control,NC)组,饲以基础饲料。其余30只小鼠喂以高脂饲料,8w末将其随机分为2组:继续给予单纯高脂饲料,为单纯高脂饮食(high fat diet,HF)组;高脂饮食喂养同时给予白藜芦醇400mg/kg/day灌胃,为白藜芦醇干预(HR)组。第24w末时结束动物模型,处死动物,观察肝脏形态学变化。RT-PCR检测肝脏内ATGL和PGC-1αmRNA基因表达,WesternBlot免疫印迹检测肝脏内ATGL蛋白表达水平。结果:HF组出现显著的IR,HR组IR明显减轻。HF组肝脏出现明显脂肪变性,肝组织内ATGL蛋白水平降低到对照组的70.2%(P<0.01)。HR组镜下脂肪变性明显好转,与HF组相比,HR组肝组织内ATGL和PGC-1αmRNA及ATGL蛋白表达增加(P<0.05)。结论:1.白藜芦醇通过减轻IR间接改善NAFLD;2.白藜芦醇可以上调肝脏ATGL的表达和PGC-1αmRNA的表达促进脂解和脂肪的氧化利用而直接改善NAFLD。

全文目录


英文缩略词表及中文对照  5-6
第一部分 摘要  6-7
第一部分 Abstract  7-8
第二部分 摘要  8-9
第二部分 Abstract  9-11
第三部分 摘要  11-12
第三部分 Abstract  12-13
第一部分 高脂诱导的胰岛素抵抗的2型糖尿病小鼠模型的建立  13-31
  前言  13-15
  材料和方法  15-18
  结果  18-24
  讨论  24-28
  参考文献  28-31
第二部分 白藜芦醇改善2型糖尿病小鼠肥胖和胰岛素抵抗及其机制  31-64
  前言  31-32
  材料和方法  32-44
  结果  44-55
  讨论  55-60
  参考文献  60-64
第三部分 白藜芦醇改善脂肪肝及其机制研究  64-72
  前言  64-65
  材料和方法  65-66
  结果  66-69
  讨论  69-72
参考文献  72-74
全文总结  74-75
综述:ATGL及脂肪动员的研究进展  75-84
已发表(接收) 文章  84-85
致谢  85

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