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六甲基杨梅素的合成及其对hKv1.5通道的影响与国产FGF-21对KKAy和ob/ob小鼠的作用
作 者: 刘剑雄
导 师: 金满文
学 校: 华中科技大学
专 业: 药理学
关键词: 杨梅素 Me2SO4 甲基化 黄酮 Kv1.5 IKur 房颤 FGF-21 KKAy ob/ob 糖尿病 肥胖
分类号: R965
类 型: 硕士论文
年 份: 2010年
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内容摘要
目的:探索合成六甲基杨梅素(hexamethylmyricetin, HMM)的方法,建立相应的检测方法。方法:以杨梅素(myricetin,Myr)为原料,通过与甲基化试剂硫酸二甲酯(Me2SO4)反应,进行甲基化结构修饰。建立HMM的高效液相检测方法。用正交试验方法对合成过程中的反应物比例、反应温度、反应时间三个因素进行优化。在反应启动后不同时间点进行取样,HPLC检测产物紫外吸收,判断反应进展程度。去除溶剂并水洗获得粗产品,经无水乙醇重结晶后过滤收获终产物,并利用核磁共振、质谱仪等仪器,分析产物结构并进行结构确证。结果:①终产物经MS,H NMR,13C NMR确证其结构为六甲基杨梅素;②终产物六甲基杨梅素产率为53%,纯度高于99.84%(HPLC峰面积比);③优化后的反应条件为:反应物比例(当量比)1∶7∶9 (Myr∶Me2SO4∶K2CO3 );反应温度50℃;反应时间9小时。结论:本合成路线简单,可操作性强,污染少,合成的产率和纯度较高,成本低。第二部分六甲基杨梅素对hKv1.5通道的作用研究目的:研究六甲基杨梅素对hKv1.5通道的作用。方法:使用转染并稳定表达hKv1.5(IKur电流)通道的HEK293细胞,应用全细胞膜片钳技术,在电压钳制模式下记录药物对IKur电流的作用。结果:10μM阳性对照药维拉帕米能够明显抑制IKur,其抑制率为87±5%,洗脱后可部分恢复,提示所记录的电流就是IKur。给予0.1、0.3、1、3μM的HMM后,电流值分别为给药前的94.1±3.0%(n=5), 88.4±5.0%(n=5), 69.8±4.0%(n=5),33.6±2.0%(n=4)。通过拟合计算,HMM抑制IKur的IC50为1.79μM。结论:HMM对hKv1.5通道有较强的抑制作用。第三部分国产FGF-21对KKAy和ob/ob小鼠的作用目的:研究国产FGF-21对KKAy和ob/ob小鼠的作用。方法:①KKAy小鼠单笼喂养,给予高脂饲料;ob/ob小鼠每笼5只饲养,给予普通饲料;控制室温23±2℃,湿度50%,明暗周期12h(7:00-19:00),自由进食饮水。②用眼科剪在KKAy、ob/ob小鼠脚趾剪一小口,全血渗出足量后(约0.6μl,仪器最低需样量),使用罗氏血糖仪检测血糖,记录血糖值及采血时间。③口服糖耐量试验(OGTT,oral glucose tolerance test)。小鼠禁食2h后,测0 min血糖,灌胃给予2 g/kg的葡萄糖溶液,分别于给予葡萄糖溶液后30min、60min、120min检测血糖。结果:①KKAy小鼠对受试样品FGF-21不敏感;②FGF-21低剂量(0.6 mg/kg/d)对ob/ob小鼠空腹血糖具有一定的降低作用,但无统计学差异;FGF-21高剂量(2.5 mg/kg/d)对ob/ob小鼠餐后血糖具有降低作用,连续给药7天后,降糖作用显示统计学差异;③OGTT结果显示,FGF-21低剂量(0.6 mg/kg/d)对ob/ob小鼠具有适度的改善糖耐量受损的作用。结论:国产FGF-21具有一定的抗糖尿病作用,主要表现为降低餐后血糖,改善糖耐量受损。与文献相比,国产FGF-21效价只有Lilly公司的1/10,建议厂家改善工艺。
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全文目录
缩略语 5-6 摘要 6-8 Abstract 8-11 第一部分 六甲基杨梅素的合成、结构确证 11-25 前言 11-12 一 实验方法 12-13 二 实验材料 13 三 实验结果 13-22 四 讨论 22-23 五 参考文献 23-25 第二部分 六甲基杨梅素对hKv1.5 通道的作用研究 25-35 前言 25-27 一 实验方法 27 二 实验材料 27-28 三 实验结果 28-31 四 讨论 31-32 五 参考文献 32-35 第三部分 国产FGF-21 对KKAy 和ob/ob 小鼠的作用 35-47 前言 35-36 一 实验方法 36 二 实验材料 36-37 三 实验结果 37-41 四 讨论 41-42 五 参考文献 42-47 综述 47-62 参考文献 54-62 硕士期间参加学术会议及论文 62-63 致谢 63
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 实验药理学
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