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枳朴方中空栓防治术后肠粘连机制研究

作　者: 张恒
导　师: 王宁生
学　校: 广州中医药大学
专　业: 中西医结合基础
关键词: 枳朴方中空栓术后肠粘连工艺药效机理
分类号: R269
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

术后肠粘连是腹部手术后常见并发症,也是引起粘连性肠梗阻最常见的原因。有文献报道术后肠粘连发生率高达79～90%,由于肠粘连导致粘连性肠梗阻可达40%,总死亡率为8%～13%,危害严重。发生肠粘连后,患者出现不同程度的腹痛、腹胀、恶心、呕吐、肛门排气减少;接受腹部中小手术病人中的1.2%及接受腹部大手术病人中的3.6%因术后肠粘连造成肠梗阻需再次手术或多次手术进行松解或重新排列;西医尚缺乏有效的治疗手段,而且粘连性肠梗阻一旦形成,难以根治,往往是手术松解一次,粘连加重一次,以致最后无法手术治疗。因此肠粘连的预防与治疗在临床工作中显得尤为重要。本课题处方来源于山西省中医药研究院名老中医临床经验总结。本处方临床以灌肠剂供患者使用,疗效显著。但由于灌肠剂剂型的局限性,患者使用不便,药物稳定性差,因此结合现代中药提取、纯化技术,制成既可以减少患者用药量、又能保证疗效,且使用方便、疗效快捷的一种中空栓剂——枳朴方中空栓。其特点和优势在于:①提高栓剂的质量稳定性:中空栓剂将药物包裹在中空栓壳内,避免药物与基质混合后容易发生硬度、色泽、熔点和熔变时限变化而造成的硬度效应,导致熔融时间变长、释药速度减慢;同时避免由于药物的暴露造成发生氧化、潮解、变质而影响疗效。②提高生物利用度,弥补普通栓剂基质与药物混合造成的释药困难,也可避免制作过程药物与基质混合加热引起的晶型改变而造成生物利用度下降。③与普通栓剂相比中空栓融变时间更短,中空栓外壳可以在人体肠道环境中很短时间内裂解,迅速释放出药物。④与其他用药途径相比,中空栓直肠给药,药物通过直肠直接吸收,可避免首过效应,提高生物利用度。课题组经过多年临床观察、文献资料搜集及药理实验研究基础上,提出该项目的研制。项目研制的成功,将极大地发挥中医药特色(中药配伍、药物剂型),填补中药新药在术后肠粘连防治领域的空白,且预期适宜用药人群广泛,必将有良好的应用前景及经济效益。本研究主要包括以下四方面的内容:1临床病历研究收集本院2005年1月～2008年1月术后肠粘连病例228例,其中经本方灌肠治疗114例,常规治疗114例。结果:本方灌肠治疗有效率为95.6%,常规治疗有效率为74.6%,两组有显著性差异(P＜0.05)。2枳朴方中空栓的制备过程2.1药物提取厚朴采用乙醇提取,通过实验验证65%乙醇浓度为最佳提取浓度。枳实、丹参、大腹皮三味药物,煎煮、浓缩、干燥,将干膏研成细粉。2.2中空栓制备将制备干膏研成细粉,过120目筛,用1,2丙二醇溶解成1g/mL的稠膏,灌装于混合脂肪酸甘油酯制成的空心栓壳中,制成中空栓。2.3质量控制的初步研究2.3.1参照中国药典(2005版一部)栓剂项下要求,对枳朴方中空栓进行初步质量控制标准研究。2.3.2参照中国药典(2005版一部),对枳朴方中空栓君药厚朴进行定性检测,结果:检出厚朴。3枳朴方中空栓药效学研究3.1枳朴方中空栓对二甲苯致小鼠耳肿胀实验3.1.1术后肠粘连多是由于异物刺激和炎症反应引起的,本实验旨在通过观察枳朴方中空栓对二甲苯致小鼠耳肿胀实验,阐释枳朴方中空栓的抗炎作用。3.1.2结合文献,将二甲苯抹在小鼠耳廓,制作小鼠耳肿胀实验模型,通过直肠给药,观察抗炎效果。3.1.3结果:枳朴方中空栓能有效减轻二甲苯导致的小鼠耳肿胀,说明枳朴方中空栓具有较好的抗炎效果。3.2枳朴方中空栓对小鼠肠蠕动的影响3.2.1术后肠粘连系在手术、异物刺激等作用下,导致肠蠕动减慢,胃肠功能减弱,本实验旨在通过观察枳朴方中空栓给药,观察对小鼠肠蠕动的影响。3.2.2结果:枳朴方中空栓可有效促进肠蠕动。4枳朴方中空栓防治术后肠粘连机制研究4.1枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠肠浆膜的影响4.1.1肠浆膜为疏松结缔组织外覆以间皮,肠浆膜的缺损是发生肠粘连的重要因素之一,其发生机制可能与下列因素有关:肠浆膜破损后,其表面可发生炎症反应,并有渗出,其中含有纤维蛋白等,渗出物相互融合而形成粘连。4.1.2查阅文献,制作术后肠粘连大鼠动物模型。通过大鼠直肠给药,观察枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠肠浆膜的影响。4.1.2.1取肠粘连大鼠回肠组织,制成标本,置扫描电镜下观察枳朴方中空栓对肠浆膜表面结构的影响。4.1.2.2取肠粘连大鼠回肠组织,制成标本,置透射电镜下观察枳朴方中空栓对肠浆膜超微结构的影响。4.1.2.3取肠粘连大鼠回肠组织,制成标本,光学显微镜下观察其病理变化。4.1.3结果:枳朴方中空栓能减少炎性渗出和纤维蛋白酶原渗出,保护和修复受损的肠浆膜,预防粘连形成。4.2枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠胃肠激素的影响4.2.1胃肠激素是调控胃肠正常运动功能的重要因素之一,它是由散在分布于消化道的内分泌细胞和肠神经系统神经元所分泌的起激素样作用的生物活性多肽,这些肽类物质既存在于胃肠道,也存在于脑组织中。胃动素、胃泌素、胰高血糖素均为影响胃肠运动功能的主要激素。文献报道胃动素、胃泌素可以促进胃肠蠕动,能明显加快胃电节律,诱发峰电位的产生,加强胃窦收缩,促进胃的排空;而胰高血糖素对胃肠运动起抑制作用。4.2.2查阅文献,制作术后肠粘连大鼠动物模型。通过大鼠直肠给药,观察枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠胃动素、胃泌素、胰高血糖素水平的影响。4.2.3结果:枳朴方中空栓能够提高胃动素、胃泌素水平,降低胰高血糖素水平。4.3枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠血浆FIB%、TNF-α、WBC计数的影响4.3.1手术会对腹膜或肠壁产生损伤,导致炎症反应或缺血,引起高浓度的炎症介质释放,辟如TNF-α、IL-1、IL-6,这些炎症介质均能独自或协同刺激间皮细胞产生一些纤维蛋白溶解酶原活化剂抑制因子PAI-1,破坏正常腹膜或肠壁的纤维蛋白溶解效能,导致其相互关联的活化酶与抑制酶之间失去平衡,纤维蛋白溶解酶原释放减少,纤维蛋白溶解受阻,纤维蛋白沉积,并与红细胞、白细胞、血小板等结合即形成粘连。其中TNF-α水平与腹腔内肠粘连关系最为密切,有人将其称之为腹腔内肠粘连形成标记。如果延长这些抑制因子的作用时间,可以使纤维蛋白组织的粘连形成永久性的纤维粘连。术后腹膜损伤,血小板会产生高浓度的TGF-β,诱导和趋化巨噬细胞和成纤维细胞,促进细胞增值,而且是细胞基质许多成份表达、合成、转化的主要调节剂,对肠粘连的发生也起到一定作用。4.3.2查阅文献,制作术后肠粘连大鼠动物模型。通过大鼠直肠给药,观察枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠肠粘连程度的影响。4.3.3查阅文献,制作术后肠粘连大鼠动物模型。通过大鼠直肠给药,观察枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠血浆FIB%、TNF-α、WBC计数的影响。4.3.4结果:枳朴方中空栓能降低血FIB%、TNF-α、WBC计数,显著减轻粘连程度。5结论本文通过文献、中空栓及实验研究,证实枳朴方中空栓防治术后肠粘连效果满意,其机制是多方面的:①枳朴方中空栓能够减轻术后炎证反映,减少炎性渗出,防止炎性渗出形成瘢痕;②枳朴方可以通过调节胃动素、胃泌素、胰高血糖素水平促进肠蠕动,缩短渗出物和肠管及腹膜的接触时间,降低肠粘连形成机会;③保护和修复受损的肠浆膜,维持和保护肠浆膜的完整性,保护外层间皮细胞,形成一层屏障,同时也可能通过控制成纤维细胞的增生和分泌功能,增强纤维蛋白溶解酶原活性,而预防或减轻肠粘连瘢痕的形成,预防术后肠粘连的发生。④影响血WBC、TNF-α含量、FIB%水平,从不同方面发挥防治术后肠粘连的作用。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-19
前言  19-21
第一部分文献研究  21-37
  第一章抗肠粘连药物的研究进展  21-30
    1 肠粘连的发病机制  21-22
    2 中医对肠粘连的认识  22
    3 肠粘连的治疗机制  22-23
      3.1 减少纤维蛋白沉积  22
      3.2 促进纤维蛋白溶解  22-23
      3.3 浆膜表面隔离  23
    4 肠粘连的防治手段  23-24
      4.1 一般疗法  23
      4.2 改进手术操作  23
      4.3 口服中药治疗  23
      4.4 腹腔用药  23-24
      4.5 中药灌肠  24
      4.6 针灸按摩疗法  24
      4.7 穴位注射  24
    5 抗肠粘连的药物  24-29
      5.1 单味中药  24-25
      5.2 复方中药  25-27
      5.3 中成药  27-28
      5.4 西药  28-29
    6 结语  29-30
  第二章中空栓的研究概况  30-37
    1 中空栓的起源与特点  30
    2 中空栓模具的制备工艺研究进展  30-31
    3 中空栓基质的选择  31
    4 中空栓内药物的选择  31-32
    5 中空栓制剂工艺及用途的研究进展  32-35
    6 中空栓的特点、优势和不足  35-36
      6.1 中空栓的特点、优势  35-36
      6.2 中空栓的不足之处  36
    7 结语与展望  36-37
第二部分临床与实验研究  37-88
  第一章枳朴方治疗术后肠粘连临床研究  37-41
    1 处方来源及方解  37
    2 临床资料  37-38
    3 方法  38
      3.1 治疗方法  38
      3.2 疗效判定  38
      3.3 统计方法  38
    4 结果  38-39
    5 结论  39
    6 讨论  39-41
  第二章枳朴方中空栓防治术后肠粘连实验研究  41-88
    第一节枳朴方中空栓的制备  41-55
      实验一厚朴乙醇提取条件筛选  42-45
        1 材料  42
        2 方法与结果  42-44
        3 结论  44-45
      实验二高效液相色谱法测定和厚朴酚及厚朴酚含量  45-51
        1 材料  45
        2 方法与结果  45-50
          2.1 色谱条件与系统适用性实验  45-46
          2.2 对照品溶液的制备  46
          2.3 供试品溶液的制备  46
          2.4 专属性试验  46-48
          2.5 线性关系考察  48-49
          2.6 精密度  49
          2.7 重复性  49
          2.8 稳定性  49-50
          2.9 加样回收率  50
          2.10 试品测定  50
        3 结论  50-51
      实验三枳朴方中空栓的制备过程  51-55
        1 材料  51
        2 方法与结果  51-53
          2.1 药物制备  51-52
          2.2 枳朴方中空栓制备  52
          2.3 质量控制  52-53
        3 讨论  53-55
    第二节枳朴方中空栓药效学研究  55-64
      实验一枳朴方中空栓对二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验  56-61
        1 实验材料  56-57
          1.1 药品和试剂  56
          1.2 仪器设备  56
          1.3 实验动物  56-57
        2 实验方法  57-58
          2.1 动物分组  57
          2.2 给药方法  57
          2.3 耳肿胀小鼠造模方法  57
          2.4 取材及检测方法  57
          2.5 统计分析  57-58
        3 结果与结论  58-59
        4 讨论  59-61
      实验二枳朴方中空栓对小鼠小肠推进实验  61-64
        1 实验材料  61
          1.1 药物和试剂  61
          1.2 主要工具  61
          1.4 实验动物  61
        2 实验方法  61-62
          2.1 药物配制  61-62
          2.2 分组给药  62
          2.3 杀检  62
          2.4 统计分析  62
        3 结果与结论  62-63
        4 讨论  63-64
    第三节枳朴方中空栓防治术后肠粘连机制的研究  64-88
      实验一枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠肠浆膜的影响  65-78
        1 实验材料  65-66
          1.1 主要设备和仪器  65
          1.2 实验动物  65
          1.3 药物和试剂  65-66
        2 实验方法  66-67
          2.1 动物分组  66
          2.2 实验方法  66-67
        3 结果与结论  67-74
          3.1 肠粘连情况  67-69
          3.2 扫描电镜观察  69-70
          3.3 透射电镜观察  70-72
          3.4 病理观察  72-74
        4 讨论  74-78
      实验二枳朴方中空栓对术后肠粘连大鼠MTL、GAS、GLU水平的影响  78-82
        1 实验材料  78-79
          1.1 主要设备和仪器  78
          1.2 实验动物  78
          1.3 药物与试剂  78-79
        2 实验方法  79
          2.1 动物分组  79
          2.2 方法  79
        3 结果与结论  79-80
        4 讨论  80-82
      实验三枳朴方中空栓对术后大鼠粘连分级和血浆FIB%、TNF-α、WBC计数的影响  82-88
        1 实验材料  82-83
          1.1 药品  82
          1.2 主要试剂  82
          1.3 仪器设备  82
          1.4 实验动物  82-83
        2 实验方法  83-84
          2.1 肠粘连大鼠模型制作  83
          2.2 分组及给药  83
          2.3 观察指标及测定方法  83-84
        4 结果与结论  84-86
          4.1 粘连程度分级评分  84
          4.2 大鼠血浆中FIB%的影响  84-85
          4.3 大鼠血浆TNF-α含量的变化  85
          4.4 大鼠全血中WBC计数的影响  85-86
        5 讨论  86-88
第三部分结语和展望  88-93
  1 选题依据  88-91
  2 结论  91
  3 本论文研究的主要内容  91-92
  4 本论文的创新点  92
  5 本论文的不足之处  92
  6 展望  92-93
参考文献  93-101
附录  101-103
  附录Ⅰ 缩略语表  101-102
  附录Ⅱ 攻读博士期间发表的论文  102-103
致谢  103

枳朴方中空栓防治术后肠粘连机制研究

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