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芍药甘草汤质控和药动学及对紫杉醇药动学影响的实验研究

作　者: 甘平平
导　师: 钟美佐
学　校: 中南大学
专　业: 肿瘤学
关键词: 超高效液相色谱芍药甘草汤活性成分质量控制芍药内酯苷芍药苷药动学 UPLC 紫杉醇药物相互作用
分类号: R285
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

第一部分芍药甘草汤质量控制的研究目的：创建超高效液相色谱(UPLC)方法同时测定芍药甘草汤中没食子酸、芍药内酯苷、芍药苷、甘草苷、苯甲酸、甘草素、异甘草素及芒柄花黄素八种成分的含量,并应用于芍药甘草汤的质量控制。方法：以Waters Acquity UPLC BEH C 18(2.1 mm×100 mm,1.7um)为色谱柱；采用乙腈-0.5%醋酸为流动相；行梯度洗脱；流速：0.3mL/min;柱温：40℃；进样量：3μL。对UPLC方法进行专属性、线性关系、灵敏度、精密度、回收率和稳定性的验证。定量测定芍药甘草汤中没食子酸、芍药内酯苷、芍药苷、甘草苷、苯甲酸、甘草素、异甘草素及芒柄花黄素八种成分的含量。结果：1.标准曲线有良好的线性关系(R2≥0.9996),最低检测限和最低定量限分别为3.992和13.31ng/mL,三个浓度水平的日内和日间精密度均≤4.8%,回收率的范围为96.22-102.2%(RSDs≤3.6%),检测的8种成分在4℃和室温下在48小时内稳定(RSDs≤4.7%)。2.芍药甘草汤中没食子酸、芍药内酯苷、芍药苷、甘草苷、苯甲酸、甘草素、异甘草素及芒柄花黄素8种物质的浓度分别为：42.02±0.47、52.61±1.30、103.5±1.16、41.66±0.89、12.95±0.43、8.715±0.13、2.298±0.032、0.4513±0.0090 mg/L。结论：创建的超高效液相色谱方法可用于芍药甘草汤的质量控制。第二部分大鼠灌胃芍药甘草汤与白芍单煎液后芍药内酯苷和芍药苷的药动学的比较目的：比较大鼠灌胃芍药甘草汤和白芍单煎液后芍药内酯苷和芍药苷的药动学特征。方法：将体重为250-280克的Sprague-Dawley雄性大鼠随机分为芍药甘草汤(n=6)和白芍单煎液组(n=6),分别灌胃芍药甘草汤和白芍单煎液。大鼠给药后不同时间点采血,用甲醇沉淀蛋白的方法预处理血标本。用第一章建立的质控方法检测芍药甘草汤和白芍单煎液中芍药内酯苷和芍药苷的含量。建立UPLC方法,检测芍药内酯苷和芍药苷的血药浓度,并进行药动学分析。结果：1.UPLC方法学验证,结果快速灵敏,线性、准确性、精密度、回收率及稳定性良好。2.芍药甘草汤组和白芍单煎液组的芍药内酯苷和芍药苷有显著差异的药动学参数包括Cmax,AUC0-t,AUC0-∞,V/F和CL/F。3.芍药甘草汤组芍药内酯苷和芍药苷的含量比白芍单煎液低。4.剂量标准化后两组的药动学参数AUCo-t,AUCo-∞。,V/F和CL/F仍有显著差异,而Cmax没有差异。5.芍药甘草汤组两种成分的总的药物暴露率比白芍单煎液组低。结论：1.白芍和甘草配伍后芍药内酯苷和芍药苷的药动学参数发生了变化。2.芍药甘草汤组芍药内酯苷和芍药苷的总的药物暴露率比白芍单煎液组低。第三部分大鼠灌胃芍药甘草汤后对紫杉醇静脉给药的药动学影响目的：研究大鼠灌胃芍药甘草汤后对紫杉醇静脉给药的药动学影响。方法：将体重为270-300克的Sprague-Dawley大鼠随机分为芍药甘草汤长期预处理组(n=6)、芍药甘草汤短期预处理组(n=6)和对照组(n=6),分别予芍药甘草汤灌胃14天、芍药甘草汤灌胃1天或蒸馏水灌胃14天后静脉注射紫杉醇。大鼠静注紫杉醇后不同时间点采血,用乙酸乙酯沉淀蛋白的方法预处理血标本。建立UPLC方法,检测紫杉醇的血药浓度,并进行药动学分析。结果：1. UPLC方法学验证,结果快速灵敏,线性、专一性、准确性、精密度、回收率及稳定性良好。2.芍药甘草汤长期预先给药组和对照组的紫杉醇有显著差异的药动学参数包括AUC0-t,AUC0-∞,Vdss和CL。芍药甘草汤长期预先给药组的紫杉醇药物曲线下面积显著降低(p<0.01),总清除率升高1.2倍(p<0.01)。3.芍药甘草汤短期预先给药组和对照组间的药动学参数的差异没有统计学意义。结论：1.大鼠予灌胃芍药甘草汤14天的预处理后紫杉醇的药动学参数发生了变化,其药物暴露率降低。2.大鼠予灌胃芍药甘草汤1天的预处理后对紫杉醇的药动学没有影响。

全文目录

摘要  5-11
Abstract  11-18
中英文缩略词表  18-20
概述  20-21
第一部分芍药甘草汤质量控制的研究  21-45
  1.1.前言  21-24
  1.2.材料  24-26
  1.3.方法  26-33
  1.4.结果  33-43
  1.5.讨论  43-44
  1.6.小结  44-45
第二部分大鼠灌胃芍药甘草汤与白芍单煎液后效应成分药动学的比较  45-69
  2.1.前言  45-47
  2.2.材料  47-49
  2.3.方法  49-56
  2.4.结果  56-65
  2.5.讨论  65-68
  2.6.小结  68-69
第三部分大鼠灌胃芍药甘草汤后对紫杉醇静脉给药的药动学影响  69-90
  3.1.前言  69-71
  3.2.材料  71-73
  3.3.方法  73-79
  3.4.结果  79-87
  3.5.讨论  87-89
  3.6.小结  89-90
结论  90-91
参考文献  91-105
综述  105-128
  参考文献  118-128
致谢  128-129
博士在读期间主要的学术成果  129

芍药甘草汤质控和药动学及对紫杉醇药动学影响的实验研究

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