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干眼症缓释泪道栓设计关键技术及其相关性能初步研究

作　者: 王嫦君
导　师: 叶娟
学　校: 浙江大学
专　业: 眼科学
关键词: 纳米技术静电纺丝法微粒微胶囊壳-核结构溶液接收法载药缓释性能生物相容性透明质酸交联凝胶泪道栓
分类号: R318.08
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

第一部分静电纺丝法制备纳米壳-核结构微胶囊的可行性研究目的：通过纳米技术-静电纺丝法探索壳-核结构微胶囊制备的可行性,进而研究各种不同的静电纺丝条件对壳-核结构微胶囊形成的影响,得出静电纺丝法制备纳米壳-核结构微胶囊的基本规律,以期为进一步载药微胶囊的研究提供实验基础,快速推动生物降解型缓释载药泪道栓的成功制备,并进一步拓宽静电纺丝纳米技术在生物医学领域的应用范围。方法：采用生物相容性良好的天然高分子材料壳聚糖、透明质酸和海藻酸钠为主要的研究原料,以生物相容性良好的合成高分子聚合物聚氧化乙烯(PEO)为辅助原料,通过调整电纺原料的浓度配比,优化静电纺丝各项参数,制备得到静电纺微粒。然后,再分别利用各种高分子聚合物的荷电性质,应用自行改良设计的静电纺丝法-溶液接收装置进行纳米壳-核结构微胶囊的制备,再将所得的接收溶液利用真空抽滤法在微孔滤膜上富集制备得到的壳-核结构微胶囊,扫描电镜检测微胶囊的形状、分散性、均一性,透射电镜检测微胶囊的壳-核结构的相互关系,并对所得的微胶囊的粒径进行统计分析,得出其粒径分布范围和粒径平均值。并在此基础上,通过改变接收溶液以及接收溶液的条件,探索静电纺丝-改良溶液接收法制备壳-核结构微胶囊的基本规律特征。结果：通过调节壳聚糖和PEO的不同浓度配比,即在3%Chi：6.5%PEO=8：2,电纺参数调整为15Kv,流速为0.1ml/h,电纺距离15cm的条件时,可用静电纺丝法制备得到纳米微粒。在此基础上,应用静电纺丝法-改良溶液接收法,使用透明质酸(HA)或者海藻酸钠(ALG)溶液作为接收溶液,利用高分子聚合物之间的荷电性质,可进一步得到分散性良好、粒径均一、表面光滑的壳-核结构的Chi/EO@HA与Chi/PEO@ALG微胶囊。对微胶囊的粒径进行统计分析结果显示：微胶囊粒径分布范围为700-1500nm,平均粒径为1123nm。通过改变接收溶液和接收溶液的浓度并进行对比研究,结果显示分别利用透明质酸或者海藻酸钠溶液作为接收溶液均可成功制备得到微胶囊产物,0.3% HA溶液和1.2% ALG溶液得到的微胶囊产物分散性最好,且接收溶液的浓度越高,微胶囊的直径也越大。结论：本研究结果首先证实了纳米技术--静电纺丝法制备Chi/PEO纳米微粒的可行性；并在此基础上,通过改良的溶液接收法对静电纺Chi/PEO微粒进行接收,利用静电相互作用的原理,制备得到了壳-核结构Chi/PEO@HA与Chi/PEO@ALG微胶囊,进一步证实了静电纺丝法-改良溶液接收法制备壳-核结构微胶囊的可行性。为载药微胶囊的研究以及为快速推动生物降解型缓释载药泪道栓的成功研制提供了可靠的实验基础。第二部分载药电纺微胶囊的制备及相关性能初步研究目的：通过将各种不同的模型药物混入Chi/PEO混合电纺液中进行静电纺丝-改良溶液接收法接收,探索纳米载药微胶囊制备的可行性及模型药物的载药量的可调整性,并进一步研究载药微胶囊的缓释性能及生物相容性,为生物降解型缓释泪道栓的研究奠定实验基础,同时也为临床上多种缓释材料、支架的制备提供一种新的方法和研究思路。方法：分别将雌激素、环孢霉素A、罗丹明、左氧氟沙星加入Chi/PEO混合电纺液内,使其浓度达到5mg/ml,接收溶液为0.3%HA溶液,调整好各项电纺参数后,进行电纺产物的接收,将接收到的电纺产物用微孔滤膜过滤制成电镜样品行扫描电镜观察。同时分别加入不同浓度的模型药物进行载药量可调整性的研究。采用《中国药典》小杯法,不同时间点取样后用紫外-分光光度法检测药物浓度,计算累计释放率,对不同条件下制备的载药微胶囊凝胶的缓释性能进行研究。采用浸提液角膜上皮细胞培养法检测载药微胶囊凝胶的生物相容性,通过MTT比色法计算细胞相对增殖率,按照国家标准GB/T 1688615—1997“医疗器械生物学评价第五部分：细胞毒性试验体外法”进行凝胶生物相容性评价。结果：将各种不同的模型药物(雌激素、环孢霉素A、罗丹明、左氧氟沙星)混入Chi/PEO混合电纺液,均可成功制备得到载药微胶囊,且载药量可根据需要进行调整。选用左氧氟沙星作为模型药物进行缓释性能研究,通过使用电纺组和非电纺组(即机械搅拌组)、1*和3*的载药浓度以及1*和3*的接收液浓度分别进行对比研究,结果显示电纺组较机械搅拌组显示出明显的缓释性能,1*载药浓度组较3*载药浓度组释放缓慢,1*接收溶液浓度组较3*接收溶液浓度组释放快速。通过载药微胶囊凝胶浸提液角膜上皮细胞培养法,采用MTT比色法计算细胞相对增殖率得到材料生物相容性属1级,即显示生物相容性良好。结论：本研究结果首先证实了不同药物载入Chi/PEO混合电纺液进行静电纺丝-改良溶液接收法制备载药微胶囊的可行性；并在此基础上,通过改变载药量及接收溶液的浓度等因素,分析研究了静电纺丝-改良溶液接收法制备的载药微胶囊凝胶的缓释性能及其影响规律。通过生物材料生物相容性的评价标准,证实了本研究制得的微胶囊凝胶具有良好的生物相容性,为生物降解型缓释泪道栓的进一步研究奠定了实验基础。第三部分微胶囊凝胶交联改性及泪道栓制作的初步实验研究目的：通过将微胶囊凝胶进行交联改性改变凝胶的溶解性、降解性,在保留其生物相容性的同时,增加其抗降解性,并最终达到延长其在体内的存留时间,实现长效缓释给药治疗的目的。初步探索利用凝胶交联改性后材料制备所得的泪道栓的理化性能、生物相容性及降解性能,以期快速促进生物降解型缓释泪道栓的产业化和临床应用,最终为干眼症患者提供一种疗效显著、使用方便、“标本兼治”价格低廉的干眼症治疗方法,改善患者的生活质量。方法：分别采用两种不同的方法[己二酸二酰肼/乙基(N,N-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(ADH/EDCI)法和1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)法]对静电纺丝-溶液接收法制备得到载药微胶囊凝胶进行交联改性。取微胶囊HA溶液1g,按一定比例分别加入所对应的交联剂,快速搅拌,最终得到交联完成的HA凝胶经过纯水透析、提纯后备用。将交联后的凝胶样品置于PBS中浸泡,恒温水浴箱中振荡,定期观察凝胶样品的溶胀、降解情况。将交联得到的改性凝胶样品初步制成泪道栓形状,观察其生物相容性及降解性能。结果：采用两种不同的方法(ADH/EDCI法和BDDE法)对静电纺丝-溶液接收法制备得到微胶囊凝胶进行交联改性,结果显示两种方法均可成功地对HA进行交联改性,且经ADH/EDCI交联后的凝胶块,呈透明澄清,凝胶块弹性好,在水中降解非常缓慢；经BDDE交联后的凝胶块,呈淡黄色凝胶体,略呈流动性,但粘弹性非常好,在水中降解时间延长。将交联得到凝胶体制成的泪道栓具有一定的粘弹性、生物相容性良好、降解时间延长。结论：本研究结果首先证实了不同交联剂对微胶囊HA凝胶进行交联改性的可行性；通过改性,载药微胶囊HA凝胶的降解性能明显下降,可延长其在体内存留时间,达到了长效缓释治疗的目的。同时,利用微胶囊HA凝胶交联改性后的材料制备所得的泪道栓,具有一定的粘弹性、并且生物相容性良好、降解时间延长。初步实现了生物降解型缓释泪道栓的制备,但具体研究细节仍需进一步的深入研究。

全文目录

致谢  5-6
摘要  6-12
Abstract  12-20
缩略语  20-21
目次  21-23
引言  23-37
  1 人工泪液  25
  2 泪道栓塞  25-26
  3 局部抗炎和免疫抑制治疗  26-27
  4 四环素类  27
  5 刺激泪液生成的药物  27-28
  6 生物学泪液替代品  28
  7 其他:环境策略及中医治疗  28-31
  参考文献  31-37
第一部分静电纺丝法制备纳米壳-核结构微胶囊的可行性研究  37-67
  前言  37-39
  材料和方法  39-51
  结果和讨论  51-63
  结论  63-64
  参考文献  64-67
第二部分载药微胶囊的制备及其相关性能初步研究  67-88
  前言  67-69
  材料和方法  69-74
  结果和讨论  74-85
  结论  85-86
  参考文献  86-88
第三部分微胶囊凝胶交联改性及泪道栓制作的初步实验研究  88-100
  前言  88-89
  材料和方法  89-92
  结果和讨论  92-97
  结论  97-98
  参考文献  98-100
总论(课题创新与展望)  100-101
综述  101-118
  参考文献  112-118
作者简历及在学期间主持课题和发表论文  118-121

干眼症缓释泪道栓设计关键技术及其相关性能初步研究

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