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优势结构喹唑啉-2，4-二酮类及4H-1，4-苯并二氮（？）-2-酮类衍生物的合成方法及抗肿瘤活性研究

作　者: 周晓力
导　师: 刘刚
学　校: 北京协和医学院
专　业: 药物化学
关键词: 优势结构喹唑啉-2,4-二酮 4H-1,4-苯并二氮（艹卓）-2-酮 2,3-二氢苯并[f]吡嗪[1,2-d][1,4]二氮（艹卓）-l,4,7(6H,8H,12bH)-三酮抗肿瘤活性 Ugi反应
分类号: R96
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

优势结构是指可以衍生出对多种受体具有高亲和作用配体的分子骨架。理想的优势结构应该满足以下标准：1)能引入不同官能团的刚性分子骨架；2)对不同靶点有不同的生物学活性；3)分子量较低；4)能被进一步优化以提高选择性和活性。优势结构的提出在很大程度上解决了药物化学家在设计化合物库时最为关心的问题：即选择什么样的骨架来进行合成。本论文针对两种优势结构骨架喹唑啉-2,4-二酮和4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮进行了合成方法的探索,并对喹唑啉-2,4-二酮类骨架进行了抗肿瘤活性的生物学研究。喹唑啉-2,4-二酮类衍生物的合成是以5-氯-2,4-二硝基苯甲酸为原料,首先经过亲核取代、转化为酰氯与胺反应得相应的酰胺、再经双硝基还原、与三光气反应环合、最后进行衍生得到。共合成了106个喹唑啉-2,4-二酮类新衍生物,在构建喹唑啉-2,4-二酮化合物库的基础上,对其进行了抗肿瘤活性的生物学研究,所合成目标物中有51个送往NCI进行60种不同的人体肿瘤细胞株的体外筛选,其中19个化合物获得了GI50值,化合物113(lgGI50=-6.1),122(lgGI50=-6.13),136 (lgGI50=-6.44),144 (lgGI50=-6.39),173 (lgGI50=-6.45)具有显著的抗肿瘤活性。初步构效关系分析发现：1)喹唑啉-2,4-二酮母环的7-位被氯代苯乙基脲基取代为活性所必须,且以2-氯苯乙基脲取代时活性最优；2)3-位取代基以氯代苯乙基对增加活性最有利,若6-位为氮甲基哌嗪取代时,3-位用3,4-二甲氧基苯乙基、1-甲基苄基和4-氟苄基取代优于苯基、甲基和氢取代；3)6-位取代基为甲氧基和氮甲基哌嗪时有较好活性；4)喹唑啉-2,4-二酮分子骨架可替换为苯并噻嗪-3-酮。4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮骨架的构建是以2-硝基苯甲醛,氨基酸甲酯盐酸盐,酸,异腈为起始原料,通过Ugi反应,串联钯碳/H2还原硝基,LiOH水解甲酯和HOBt缩合成酰胺键得到目标结构衍生物。此路线首次将Ugi反应引入到4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮类骨架的构建,一次性引入4个多样性位点,利用一锅法方便地合成具有结构多样性的衍生物。此路线具有良好的通用性,中间无需分离纯化,本文利用此法制备了11个4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮类新化合物。本文在合成4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮类结构的基础上以2-硝基苯甲醛,氨基酸甲酯盐酸盐,2-氯乙酸,异腈为起始原料构建了此类化合物的全新的3环衍生物骨架,2,3-二氢苯并[f]吡嗪[1,2-d][1,4]二氮革-1,4,7(6H,8H,12bH)-三酮,制备了4个新化合物。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-9
第一部分喹唑啉-2,4-二酮类化合物库的构建及抗肿瘤活性研究  9-102
  1 前言  10-14
    1.1 癌症治疗情况  10-11
    1.2 组合化学与优势结构  11-12
    1.3 喹唑啉-2.4-二酮类的生物学活性  12-14
  2 实验设计  14-25
    2.1 已有工作基础  14-15
    2.2 构建以喹唑啉-2,4-二酮为骨架的小分子化合物库  15-16
    2.3 喹唑啉-2,4-二酮类化合物抗肿瘤活性的优化  16-25
  3 生物活性评价  25-26
    3.1 美国国立癌症研究所(NCI)化合物体外筛选模型  25
    3.2 本组所用的体外筛选方法  25-26
  4 结果与讨论  26-43
    4.1 5-氯-2,4-二硝基苯甲酸的亲核取代反应  26-27
    4.2 酰胺的制备  27
    4.3 双硝基化合物的还原  27-28
    4.4 关环及衍生  28
    4.5 生物学活性结果及构效关系研究  28-43
  5 小结  43-45
  6 实验部分  45-95
  7 参考文献  95-102
第二章 Ugi反应构建4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮类衍生物的研究  102-139
  1 前言  103-114
    1.1 新药开发与组合化学  103
    1.2 Ugi反应  103-104
    1.3 Ugi反应在构建1,4-苯并二氮(?)类化合物中的应用  104-112
    1.4 4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮类化合物的生物学活性  112-114
  2 4H-1,4-苯并二氮(?)-2-酮类结构的构建  114-124
    2.1 试验设计  114-117
    2.2 结果与讨论  117-124
      2.2.1 Ugi反应  117-121
      2.2.2 还原及关环  121-123
      2.2.3 目标化合物8的构建  123-124
  3 4H-1,4-苯并二氮卓-2-酮三环类新骨架的构建  124-127
    3.1 试验设计  124-125
    3.2 结果与讨论  125-127
  4 小结  127-128
  5 实验部分  128-132
  6 参考文献  132-139
综述  139-152
  参考文献  146-152
附录一 NCI筛选结果  152-222
附录二 NMR图谱  222-256
缩略语  256-257
致谢  257-258
攻读博士学位期间发表的论文  258-259

优势结构喹唑啉-2，4-二酮类及4H-1，4-苯并二氮（？）-2-酮类衍生物的合成方法及抗肿瘤活性研究

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