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胡椒科植物大叶蒟镇痛、抗抑郁、抗焦虑和毒性研究

作　者: 么春艳
导　师: 潘胜利；Rachid Soulimani
学　校: 复旦大学
专　业: 生药学
关键词: 大叶药 镇痛作用 抗抑郁作用 抗焦虑作用 毒性 动物行为学
分类号: R285
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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引　用: 3次
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内容摘要


大叶蒟（Piper Laetispicum C.DC）属胡椒科胡椒属植物,为我国傣民族药,民间称小肠风,山胡椒,野胡椒,傣语称其干燥茎藤为“嘿沙干”,在西双版纳民间用于治疗心胃气痛、腹痛、腹泻、呕吐和消化不良等症,用时将茎藤切碎嚼服或用凉水冲服立止。本品同属多种植物的茎藤在东南亚国家民间广为药用。在本课题组前期的药效筛选过程中,发现大叶蒟具有潜在的镇痛和抗抑郁的活性。基于本课题组的前期研究结果和大叶蒟在民间的药用价值,本文详细探讨大叶蒟镇痛,抗抑郁,抗焦虑活性及可能的作用机制;同时对大叶蒟的毒性也做了初步研究。第一部分药理活性和作用机制的研究主要采用经典的动物行为学模型。镇痛抗炎活性的研究采用醋酸扭体法、福尔马林致痛法、热板法、缩尾法和二甲苯致炎法,对挥发油、醇提取物、各个不同极性萃取部位以及大叶蒟素和芝麻素的镇痛活性进行评定。运用纳洛酮拮抗的方法测定阿片受体是否参与大叶蒟的镇痛作用。结果:1.大叶蒟不同营养器官的挥发油具有镇痛作用,其镇痛作用的强弱与挥发油中所含的倍半萜的含量呈正相关性,主要作用部位为外周镇痛。2.大叶蒟的95%乙醇提取物有镇痛活性,其镇痛作用部位为外周和中枢,但是外周作用明显强于中枢神经系统的镇痛。3.在大叶蒟各个萃取相中,石油醚相和氯仿相均有镇痛作用,但是乙酸乙酯相的镇痛作用不明显;然而在抗炎方面,石油醚相,氯仿相,乙酸乙酯相均有显著活性。4.大叶蒟素和芝麻素均有很好的镇痛效果。大叶蒟素具有很好的中枢镇痛作用,该镇痛作用不受阿片受体拮抗剂纳洛酮的拮抗,说明阿片受体并不参与大叶蒟素的中枢镇痛作用;而芝麻素的作用部位主要为外周镇痛。结论:1.在大叶蒟的挥发油中,倍半萜类化合物是大叶蒟镇痛作用的主要物质基础。在去除挥发油的提取物中,酰胺类生物碱和木脂素类化合物是主要的活性成分,而且倍半萜类化合物和酰胺类生物碱或木脂素类化合物可能有协同镇痛作用。2.粗提物,各萃取部位都显示了较强的外周镇痛抗炎作用。3.大叶蒟素和芝麻素是有机相中两个主要单体化合物。大叶蒟素具有明显的中枢镇痛作用,阿片受体并不参与大叶蒟素的镇痛机制。芝麻素的外周镇痛作用强于中枢镇痛。抗抑郁活性的研究采用小鼠强迫游泳法和小鼠悬尾法,对大叶蒟95%乙醇提取物,各个萃取相,大叶蒟素和大叶蒟素衍生物的抗抑郁活性进行评定,并用纳洛酮,精氨酸和PCPA验证阿片受体、NO通路和5-HT系统是否参与大叶蒟素抗抑郁作用。结果:1.大叶蒟95%乙醇提取物120,240和480mg/kg在急性给药和亚长期给药的情况下都显示很好的抗抑郁活性。2.各个萃取相的抗抑郁结果显示:石油醚部位,氯仿部位,乙酸乙酯部位都有抗抑郁活性,相比较而言,石油醚部位和氯仿部位的抗抑郁活性明显强于乙酸乙酯部位;在三个有效部位的作用机制研究过程中,只有氯仿部位的抗抑郁机制与五羟色胺系统有关。3.大叶蒟素的抗抑郁活性在小鼠强迫游泳和小鼠悬尾试验中都呈明显的线性量效关系,机制研究显示阿片受体,和五羟色胺系统不参与大叶蒟素的抗抑郁作用,但一氧化氮通路至少部分参与大叶蒟素的抗抑郁作用。4.运用小鼠强迫游泳对16个大叶蒟素衍生物的抗抑郁活性进行初筛,急性给药结果显示ysy-5,ysy-7,ysy-10,ysy-11,ysy-12,ysy-16具显著抗抑郁活性;七天给药结果显示ysy-5,ysy-7,ysy-10和ysy-16显示了抗抑郁活性。结论:1.大叶蒟乙醇提取物具有抗抑郁作用,且亚长期给药后,动物不出现耐药性。2.五羟色胺系统不参与石油醚部位和乙酸乙酯部位的抗抑郁作用,而部分参与氯仿部位的抗抑郁作用。3.五羟色胺系统,阿片受体不参与大叶蒟素的抗抑郁作用;一氧化氮通路至少部分参与大叶蒟素的抗抑郁作用。4.大叶蒟素的衍生物中,ysy-5,ysy-7,ysy-10,ysy-16具有较好的抗抑郁活性,提示我们大叶蒟衍生物中的构效关系。5.各个萃取部位,大叶蒟素,大叶蒟素衍生物的作用机制还需进一步研究。抗焦虑作用的研究采用经典的明暗箱选择试验、高架迷宫试验和孔板实验。小鼠自主行为的评价运用开场实验。对乙酸乙酯部位和大叶蒟素的抗焦虑活性进行评定,并运用苯二氮卓类受体拮抗剂氟马西尼对其作用机制进行了研究。结果:1.大叶蒟乙酸乙酯部位和大叶蒟素均有抗焦虑作用。2.乙酸乙酯部位用240m/kg给药时出现较为明显的抗焦虑作用。3.在给定的剂量范围内,大叶蒟素抗焦虑作用的有效剂量是10mg/kg,5mg/kg和20mg/kg在所使用的三个动物模型中均没有显示显著性差异。4.苯二氮卓类受体拮抗剂氟马西尼不逆转乙酸乙酯部位和大叶蒟素的抗焦虑作用。结论:1.乙酸乙酯部位的抗焦虑作用较弱,只有240mg/kg显示较为明显的抗焦虑作用。2.在给定的剂量范围内,与空白组相比,大叶蒟素的量效关系曲线呈钟形,而不是典型的线性量效关系,其抗焦虑作用的有效剂量是10mg/kg,5mg/kg和20mg/kg没有出现显著性差异。3.苯二氮卓类受体不参与乙酸乙酯部位和大叶蒟素的抗焦虑作用。对以上三种药理活性评价时均采用开场试验对小鼠自主活动行为进行评定,以排除由于药物的中枢神经系统作用引起的假阳性结果。实验结果显示:在三种药理活性的研究中,所有的有效剂量都不引起小鼠自主活动行为的改变,说明各个有效的给药剂量引起的动物行为变化是特异性行为变化。在发现大叶蒟具有显著药理活性的同时,我们对大叶蒟的毒性作用也进行了初步研究。我们对大叶蒟乙酸乙酯部位的急性毒性和长期毒性进行了研究。对于长期给药之后的动物自主行为和认知进行评定,对可能的毒性器官进行评价。结果:1.大叶蒟乙酸乙酯部位的LD50是1530mg/kg（灌胃给药）和538 mg/kg（腹腔注射给药）。2.长期毒性研究过程中,各给药组小鼠的体重没有明显变化,没有明显异常行为,而500 mg/kg组小鼠的肝脏重量显著增加。3.经过90天给药,小鼠的自主行为和记忆能力没有受到显著影响。结论:1.乙酸乙酯部位的毒性较小。2.在长期给药情况下,肝脏是可能的毒性靶向器官。3.长期给药不影响自主行为和记忆能力。本文运用12种不同的动物模型,动物体内验证大叶蒟的镇痛、抗抑郁、抗焦虑以及可能的作用机制和毒性作用。这些实验结果为大叶蒟提取物,大叶蒟素,大叶蒟系列衍生物等进一步研发提供了重要的理论依据。

全文目录


中文摘要  9-13
Abstract  13-18
前言  18-22
第一章 胡椒属植物化学成分和药理作用简介  22-41
  1.胡椒属植物的化学成分  22-33
    1.1.酰胺类生物碱  22
    1.2.木脂素和新木脂素类化合物  22-33
      1.2.1.木脂素  33
      1.2.2.新木脂素  33
  2.胡椒属植物的药理作用  33-38
    2.1.抗血小板活性作用  33-34
    2.2.抗炎作用  34-35
    2.3.镇痛和镇静作用  35
    2.4.抗感染作用  35-36
    2.5.抗氧化作用  36
    2.6.抗肿瘤作用  36
    2.7.其他药理活性  36-38
  参考文献  38-41
第二章 大叶蒟简介  41-45
  1.大叶蒟分类地位(恩格勒系统)  41
  2.别名  41
  3.原植物  41-42
  4.生境分布  42
  5.药用部位  42
  6.性状  42
  7.民间用法  42
  8.药理作用  42-43
  9.化学成分  43-44
    9.1.主要活性化合物  43
    9.2.其他主要成分  43-44
  参考文献  44-45
第三章 大叶蒟药理活性的研究  45-104
  第一节 大叶蒟镇痛和抗炎活性的研究  46-69
    1.导言  46
    2.材料和方法  46-50
      2.1.植物材料的制备  46-48
        2.1.1.乙醇提取物  47
        2.1.2.萃取部位  47
        2.1.3.大叶蒟素和d-芝麻素  47
        2.1.4.大叶蒟根、茎、叶、果中挥发油的提取  47-48
      2.2.试药  48
      2.3.实验动物  48
      2.4.药理实验  48-50
        2.4.1.镇痛作用  48-50
          2.4.1.1 醋酸扭体试验  48-49
          2.4.1.2.福尔马林实验  49
          2.4.1.3.热板法  49
          2.4.1.4.缩尾试验  49-50
        2.4.2.抗炎活性  50
          2.4.2.1.二甲苯致炎法  50
    3 数据分析  50
    4 实验结果  50-62
      4.1.大叶蒟茎粗提物镇痛抗炎作用的研究  50-54
        4.1.1.醋酸扭体试验  50
        4.1.2.福尔马林实验  50-52
        4.1.3.热板法  52
        4.1.4.缩尾法  52-53
        4.1.5.二甲苯致鼠耳肿胀法  53-54
      4.2.不同萃取部位的镇痛作用  54-56
        4.2.1.不同萃取部位对醋酸扭体试验的影响  54-55
        4.2.2.不同萃取相对鼠耳肿胀实验的影响  55-56
      4.3.单体化合物的镇痛作用  56-58
        4.3.1.大叶蒟素和d-芝麻素在小鼠醋酸扭体试验中的镇痛作用  56
        4.3.2.大叶蒟素和d-芝麻素在福尔马林试验中的镇痛作用  56-58
      4.4.挥发油镇痛作用的研究及大叶蒟中镇痛作用的物质基础  58-62
        4.4.1.大叶蒟不同器官挥发油对小鼠扭体反应的影响  58-59
        4.4.2.大叶蒟镇痛作用的物质基础  59-62
          4.4.2.1.大叶蒟叶挥发油、粗提物、去除挥发油的粗提物对小鼠醋酸扭体反应的影响  59-61
          4.4.2.2.大叶蒟叶挥发油、粗提物、去除挥发油的粗提物在福尔马林试验中的比较  61-62
    5.讨论  62-66
      5.1.大叶蒟粗提物的抗炎镇痛作用  62-63
      5.2.大叶蒟各个萃取部位抗炎镇痛活性的评价  63
      5.3.单体化合物的镇痛作用  63-64
      5.4.大叶蒟挥发油的镇痛作用  64-66
    参考文献  66-69
  第二节 大叶蒟抗抑郁作用的研究  69-88
    1 导言  69-70
    2 材料与方法  70-73
      2.1.大叶蒟粗提物、萃取部位和大叶蒟素的制备  70-71
        2.1.1.粗提物  70
        2.1.2.各个萃取相的制备  70
        2.1.3.大叶蒟素  70-71
        2.1.4.大叶蒟素衍生物  71
      2.2.试药  71
      2.3.实验动物  71
      2.4.药理实验  71-73
        2.4.1.强迫游泳试验  71-72
        2.4.2.悬尾试验  72
        2.4.3.作用机制的研究  72-73
          2.4.3.1.5-HT消耗试验  72
          2.4.3.2.阿片受体  72-73
          2.4.3.3.NO通路  73
        2.4.4.开场试验  73
    3 数据分析  73
    4 结果  73-82
      4.1.大叶蒟素粗提物的抗抑郁作用  73-75
        4.1.1.强迫游泳试验  73-74
        4.1.2.开场试验  74-75
      4.2.各个萃取部位的抗抑郁作用  75-77
        4.2.1.强迫游泳试验  75-76
        4.2.2.开场试验  76
        4.2.3.注射PCPA后大叶蒟石油醚部位、氯仿部位、乙酸乙酯部位在小鼠强迫游泳中的作用  76-77
      4.3.大叶蒟素的抗抑郁作用  77-80
        4.3.1.大叶蒟素在强迫游泳中的抗抑郁作用  77-78
        4.3.2.大叶蒟素在悬尾试验中的抗抑郁作用  78
        4.3.3.开场试验  78-79
        4.3.4.注射PCPA后大叶蒟素在小鼠悬尾试验中的作用  79-80
        4.3.5.阿片受体和NO通路  80
      4.4.大叶蒟素衍生物的抗抑郁作用  80-82
        4.4.1.大叶蒟素衍生物在强迫游泳中的抗抑郁作用  80-82
        4.4.2.开场试验  82
    5 讨论  82-85
    参考文献  85-88
  第三节 大叶蒟抗焦虑作用的研究  88-104
    1 导言  88-89
    2 材料和方法  89-92
      2.1.大叶蒟乙酸乙酯部位和大叶蒟素的制备  89-90
        2.1.1.乙酸乙酯部位的制备  89-90
        2.1.2.大叶蒟素  90
      2.2.试药  90
      2.3.实验动物  90
      2.4.药理作用  90-92
        2.4.1.明暗箱选择试验  90-91
        2.4.2.高架迷宫试验  91-92
        2.4.3.孔板实验  92
        2.4.4.开场试验  92
    3.数据分析  92-93
    4 结果  93-97
      4.1.乙酸乙酯部位的抗焦虑活性  93-95
        4.1.1.乙酸乙酯部位对明暗箱试验的影响  93
        4.1.2.乙酸乙酯部位对高架十字迷宫试验的影响  93-94
        4.1.3.开场试验  94-95
      4.2.大叶蒟素的抗焦虑作用  95-97
        4.2.1.大叶蒟素在明暗箱试验中对小鼠的影响  95
        4.2.2.大叶蒟素在高架十字迷宫中对小鼠的影响  95-96
        4.2.3.大叶蒟素在孔板实验中对小鼠的影响  96-97
        4.2.4.开场试验  97
    5 讨论  97-101
    参考文献  101-104
第四章 大叶蒟的毒性研究  104-114
  1.导言  104
  2.材料和方法  104-107
    2.1.乙酸乙酯提取物  104-105
    2.2.实验动物  105
    2.3.毒性研究  105-106
      2.3.1.单次灌胃对小鼠的急性毒性试验  105
      2.3.2.小鼠长期毒性试验  105-106
    2.4.行为学检查  106-107
      2.4.1.开场试验  106
      2.4.2.Y迷宫交替试验  106-107
  3.数据分析  107
  4.结果  107-110
    4.1.单次灌胃给药对小鼠的急性毒性试验  107
    4.2.小鼠长期毒性试验  107-110
      4.2.1.一般情况  107-108
      4.2.2.体重变化  108
      4.2.3.病理学大体检测  108-109
        4.2.3.1.肉眼观察  108
        4.2.3.2.重要脏器的重量  108-109
      4.2.4.开场试验  109
      4.2.5.Y-迷宫  109-110
  5.讨论  110-111
  6.小结  111-112
  参考文献  112-114
后记  114-117

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药药理学
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