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N’-芳亚甲基-2-(4-氧代噻吩[2,3-d]嘧啶-3-基)乙酰腙类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究

作 者: 楼江平
导 师: 李剑
学 校: 华东理工大学
专 业: 药学
关键词: 噻吩嘧啶 乙酰腙 细胞毒性 细胞凋亡诱导 抗癌化合物
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
下 载: 24次
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内容摘要


尽管当前各类分子靶向的药物发现技术不断涌现,基于细胞水平的随机体外筛选仍然是发现抗肿瘤药物先导化合物的有效和实用手段。基于课题组前期随机筛选发现的一个抗肿瘤活性先导化合物A01结构,为了提高A01的抗肿瘤活性,我们共设计合成了38个衍生物(A02-A39)。对所有设计合成的38个衍生物,选取3种常见肿瘤细胞株(A549、Hela和MDA-MB-231),进行了抗肿瘤细胞增殖活性测试。共发现5个衍生物(A14、A23、A25、A27和A35)对3种肿瘤细胞株表现出微摩尔水平的抑制活性(IC50=6-40μM),其中3个最强的化合物(A25、A27和A35)的抑制活性介于10-20μM之间。此外,这些化合物对正常细胞HEK-293T没有明显的抑制效果,显示出对肿瘤细胞的选择性作用。选取发现的5个强效抗肿瘤活性化合物,开展了初步的抗肿瘤作用机制研究。流式细胞检测结果表明,本论文目标物(A23、A27和A35)能够有效诱导HeLa细胞的凋亡,进一步Western Blot实验发现,这3个目标物可以诱导HeLa细胞中caspase-3蛋白的活化,引起PARP蛋白降解,表现出caspase-3蛋白依赖的细胞凋亡的典型特征。这些初步的结果说明本论文化合物是通过诱导细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用。基于抗肿瘤活性结果,总结归纳了N’-芳亚甲基-2-(4-氧代噻吩[2,3-d]嘧啶-3-基)乙酰腙类化合物(A01-A39)的构效关系(SARs),这些SARs结果为今后进一步设计开发新型抗肿瘤药物提供了结构基础。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-9
第1章 前言  9-22
  1.1 肿瘤  9-12
    1.1.1 肿瘤的一般形态与结构  9
    1.1.2 肿瘤的异型性  9-10
      1.1.2.1 肿瘤的细胞异型性  10
      1.1.2.2 肿瘤的组织结构异型性  10
    1.1.3 肿瘤的生长方式和扩散  10-12
      1.1.3.1 肿瘤的生长动力学  10-11
      1.1.3.2 肿瘤的生长方式  11-12
      1.1.3.3 肿瘤的扩散  12
      1.1.3.4 恶性肿瘤的浸润和转移机制  12
  1.2 细胞凋亡  12-18
    1.2.1 细胞凋亡的形态学及生化特征  13-15
      1.2.1.1 细胞凋亡的形态学特征  14-15
        1.2.1.1.1 细胞核的变化  14
        1.2.1.1.2 细胞质的变化  14-15
        1.2.1.1.3 凋亡小体的形成  15
      1.2.1.2 细胞凋亡的生化特征  15
        1.2.1.2.1 DNA片段化  15
        1.2.1.2.2 磷脂酰丝氨酸外翻  15
        1.2.1.2.3 细胞质Ca~(2+)的升高与分布变化  15
        1.2.1.2.4 细胞质pH的变化  15
    1.2.2 细胞凋亡的信号传导途径  15-18
      1.2.2.1 死亡受体介导的信号传导途径  16-17
      1.2.2.2 线粒体介导的信号传导途径  17-18
      1.2.2.3 Perforin/granzyme途径  18
  1.3 细胞凋亡的中枢效应器-Caspase蛋白酶家族  18-20
    1.3.1 Caspase酶家族成员的结构和分类  18-19
    1.3.2 Caspase酶家族的底物蛋白及相应产生的生理功能  19-20
    1.3.3 Caspase酶家族成员的激活  20
  1.4 Caspase中的关键效应酶-Caspase-3  20-22
    1.4.1 Caspase-3的概述  21
    1.4.2 Caspase-3的分子生物学特征  21-22
第2章 先导化合物A01的发现及其衍生物A02-A39的设计与合成  22-25
  2.1 先导化合物A01的发现  22-23
  2.2 衍生物A02-39的设计  23-24
  2.3 目标物A01-A39的合成  24-25
第3章 目标物A01-A39的抗肿瘤活性测试及机制初步研究  25-31
  3.1 体外肿瘤细胞增殖抑制测试方法  25
  3.2 体外肿瘤细胞增殖抑制活性结果  25-28
  3.3 目标物抗肿瘤作用的初步机制研究  28-31
第4章 目标物A01-A39抗肿瘤活性的构效关系研究  31-33
第5章 全文总结  33-34
第6章 实验部分  34-49
  6.1 主要仪器与试剂  34
  6.2 重要中间体及目标化合物的合成及结构鉴定  34-49
参考文献  49-52
发表论文  52-53
致谢  53-54
附录  54-73

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