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基因组尺度人类代谢网络的亚细胞及组织定位

作　者: 郝彤
导　师: 赵学明；马红武
学　校: 天津大学
专　业: 生物化工
关键词: 人类代谢网络亚细胞定位组织定位途径分析网络解耦
分类号: R341
类　型: 博士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

人体代谢系统的实验研究与人体内不同亚细胞结构和组织的功能是密切相关的,因而人体蛋白和代谢反应的亚细胞定位及组织分布是人体生物学研究和药物开发的重要研究对象。为了更好地理解人体代谢网络的复杂性,融合亚细胞和组织信息的人类代谢网络不可或缺。本文通过添加亚细胞定位信息、运输反应和组织定位信息对已构建的爱丁堡人类代谢网络模型(EHMN进行了扩展,并且在亚细胞定位的基础上对网络中错误的蛋白-反应关系进行了修正。首先蛋白亚细胞位置信息来自于不同的数据库,而EHMN中所有反应的位置信息则根据蛋白位置通过蛋白-反应关系获得,由此初步构建了亚细胞分室网络;之后,本文通过对每个途径中子网络的图论分析确定了网络中的空白和孤立反应并对其进行了修正;此外,本文基于文献及教科书中对途径位置的描述进一步校正了网络中反应的位置。最终初步分室网络中上百个反应的位置得到了修正,基于修正后反应的亚细胞位置,错误的蛋白-反应关系也得到了更正。亚细胞分室完成后,本文基于Recon 1模型、数据库以及代谢末端分析添加了1400多个运输反应,使网络中的各个亚细胞位置连通起来。为了验证分室网络的质量,本文通过途径分析检验了EHMN对近70种重要代谢物的合成和降解能力以及代谢位置,结果表明EHMN中这些代谢物的代谢过程与文献或教科书一致。在亚细胞分室网络的基础上,利用与亚细胞定位相同的方法,本文将组织信息也融合到EHMN中,从而构建了更加完整的包含亚细胞和组织定位的人类代谢网络。最后,本文从拓扑结构的角度对定位后的线粒体和脑两个子网络进行了功能验证,表明从拓扑结构出发的网络分析结果与子网络的功能特点相符。本文首次将图论分析的方法用于亚细胞及组织定位过程中并且利用途径分析工具对网络的可靠性进行分析,并开发了新的将分类树与模块化指标相结合的网络解耦方法对网络进行解耦以进行进一步的功能分析。亚细胞及组织定位后的网络可以从EHMN网站(www.ehmn.bioinformatics.ed.ac.uk)上下载并免费提供给学术研究。

全文目录

中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第一章绪论  8-23
  1.1 基因组尺度代谢网络构建  8-11
  1.2 人类基因组尺度代谢网络构建的研究现状  11-14
  1.3 研究意义  14-15
  1.4 人类代谢网络的亚细胞及组织定位  15-20
    1.4.1 人类代谢网络的亚细胞定位  15-18
    1.4.2 人类代谢网络的组织定位  18-20
  1.5 论文的主要内容  20-21
  1.6 论文结构  21-23
第二章基因组尺度人类代谢网络的亚细胞定位  23-40
  2.1 亚细胞信息的初步获得  23-28
    2.1.1 蛋白亚细胞信息的初步获得  23-26
    2.1.2 反应亚细胞信息的初步获得  26-28
  2.2 基于途径连结性分析的亚细胞位置修正  28-35
    2.2.1 网络空白填补  31-33
    2.2.2 孤立反应修正  33-35
  2.3 基于文献的亚细胞位置修正  35-36
  2.4 亚细胞位置修正过程举例  36-39
  2.5 本章小结  39-40
第三章基因组尺度人类代谢网络运输反应的添加  40-52
  3.1 基于Recon 1 的运输反应及蛋白  40-41
  3.2 基于数据库的运输反应及蛋白  41-42
  3.3 基于代谢末端分析的运输反应  42-48
    3.3.1 代谢末端查找  42-44
    3.3.2 运输反应添加  44-48
  3.4 来源编码添加  48-49
  3.5 EHMN与其他代谢网络的比较  49-51
  3.6 本章小结  51-52
第四章基因组尺度人类代谢网络功能分析  52-73
  4.1 EHMN的途经分析  52-65
    4.1.1 途径分析工具分析方法  52-53
    4.1.2 氨基酸合成及降解途径分析  53-58
      4.1.2.1 氨基酸合成途径分析  53-56
      4.1.2.2 氨基酸降解途径分析  56-58
    4.1.3 核苷酸及脱氧核苷酸代谢途径分析  58-62
    4.1.4 脂肪酸代谢途径分析  62
    4.1.5 固醇、多聚糖及其他物质代谢途径分析  62-65
  4.2 EHMN主要亚细胞功能分析  65-72
    4.2.1 细胞质  66-67
    4.2.2 细胞核  67
    4.2.3 内质网  67-69
    4.2.4 高尔基体  69-70
    4.2.5 溶酶体  70
    4.2.6 过氧化物酶体  70-71
    4.2.7 线粒体  71-72
  4.3 本章小结  72-73
第五章基因组尺度人类代谢网络的组织定位  73-90
  5.1 组织信息的初步获得  73-75
    5.1.1 蛋白组织信息的初步获得  73-75
    5.1.2 反应组织信息的初步获得  75
  5.2 基于途径连结性分析的组织位置修正  75-81
    5.2.1 网络空白填补  76-79
    5.2.2 孤立反应修正  79-81
  5.3 基于文献的组织位置修正  81-82
  5.4 组织位置修正过程举例  82-85
  5.5 EHMN与Recon 1 的比较  85-89
  5.6 本章小结  89-90
第六章网络拓扑结构分析  90-102
  6.1 网络的拓扑结构参数  90-92
    6.1.1 网络密度  90
    6.1.2 网络直径和平均路径长度  90-91
    6.1.3 连接体  91
    6.1.4 蝴蝶结结构  91-92
    6.1.5 模块化指标  92
  6.2 网络解耦方法  92-94
    6.2.1 创建反应图  92-93
    6.2.2 根据分类树初步解耦网络  93
    6.2.3 网络解耦的优化  93-94
  6.3 线粒体、脑及总网络的基本拓扑性质  94-96
  6.4 线粒体代谢网络的结构与功能分析  96-98
  6.5 脑代谢网络的结构与功能分析  98-101
  6.6 本章小结  101-102
第七章结论与展望  102-105
  7.1 结论与创新点  102-103
    7.1.1 结论  102-103
    7.1.2 主要创新点  103
  7.2 展望  103-105
参考文献  105-114
附录一一些名称的中英文对照  114-116
发表论文和科研情况说明  116-117
致谢  117-118

基因组尺度人类代谢网络的亚细胞及组织定位

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