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腹主动脉缩窄大鼠左室肥厚及替米沙坦、苯磺酸氨氯地平预防肥厚的差异蛋白质组学研究

作　者: 刘丽
导　师: 王文；高玖鸣；孟宪敏；吴海英
学　校: 北京协和医学院
专　业: 心血管内科学
关键词: 腹主动脉缩窄左室肥厚替米沙坦苯磺酸氨氯地平预防蛋白质组学大鼠
分类号: R544.1
类　型: 博士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

【目的】建立腹主动脉缩窄(AAC)高血压左室肥厚(LVH)大鼠模型,评价替米沙坦与苯磺酸氨氯地平预防LVH的作用。【方法】8周龄SD雄性大鼠行腹主动脉缩窄术(AAC)及假手术(Sham),术后1周行超声心动图、尾套法测压、血流动力学、病理检查后,AAC组大鼠随机分为替米沙坦组、氨氯地平组及AAC对照组,前两组分别给予替米沙坦5mg/kg/day、苯磺酸氨氯地平5mg/kg/day共8周,处死前再次行超声心动图、尾套法测压、血流动力学及病理学检查。【结果】1.大鼠AAC术后存活率为76.3%,与Sham组相比,术后1周HR、SBP、DBP、LVESP分别增加了10.7%、18.9%、8.8%、19.2%(P<0.05),心脏超声及病理学改变无统计学差异。术后9周,HR、SBP、DBP、LVESP分别增加22.3%、38.1%、22.0%、40.9%(P<0.01),IVS、LVPW增加了30.4%、30.0%(P<0.01),HW、HW/BW分别增加40.4%、38.1%(P<0.01)。光镜下细胞排列紊乱、细胞核增大、畸形、染色加深,无肺水肿。EF、FS、LVEDP、±dp/dtmax较Sham组无改变。2.苯磺酸氨氯地平治疗8周后,SBP、DBP、LVESP较AAC对照组分别降低24.7%、17.5%、24.8%(P<0.01),与Sham组相比无统计学差异(P>0.05); IVS、LVPW、HW、HW/BW较对照组减少11.5%、10.5%、17.1%、16.2%(P<0.05),但仍高于Sham组(P<0.05)。3.替米沙坦治疗8周后,IVS、LVPW、HW、HW/BW较AAC对照组减少15.5%、16.3%、31.7%、33.3%(P<0.05),与Sham组相比无统计学差异(P>0.05)；SBP、DBP、LVESP较AAC对照组降低20.4%、15.4%、22.0%P<0.01),但仍高于Sham组(P<0.05)。4.替米沙坦减轻HW、HW/BW作用较苯磺酸氨氯地平强(P<0.05)[结论]AAC大鼠高血压LVH模型成功;替米沙坦、苯磺酸氨氯地平均可降低AAC大鼠血压、减轻LVH；在降压幅度相近的情况下,替米沙坦预防LVH作用较苯磺酸氨氯地平更强些。【目的】运用蛋白质组学技术探讨腹主动脉缩窄(AAC)高血压大鼠左室肥厚(LVH)差异蛋白质表达及其在LVH发生中的作用。【方法】8周龄SD大鼠随机分为AAC组及Sham组,9周后对二组心肌组织行双向电泳(2-DE)找出差异点,并进行MALDI-TOF-MS质谱鉴定,部分蛋白质应用Western-blot验证。【结果】1.AAC组与Sham组胶图总蛋白点数分别为916±66、914±37,组内胶图蛋白点平均匹配率90.3%,组间胶图蛋白点平均匹配率86.1%。2.2-DE中以浓度相差2倍以上为差异点(P<0.05),AAC组相对于Sham组有35个差异点,其中17个蛋白点表达上调,8个下调,5个为AAC组新出现,5个在AAC组消失。3.MOLDI-TOF-MS鉴定的21个差异蛋白点中,AAC组相对于Sham有14个蛋白点上调,4个下调,3个为AAC组新出现。上调蛋白点为：肌球蛋白轻链2单体、肌球蛋白轻链4、肌球蛋白、心肌α肌动蛋白1蛋白原、β肌球蛋白重链,肌球蛋白重链5(结构蛋白)；3磷酸甘油醛脱氢酶(糖酵解);G蛋白耦联受体34、酪氨酸蛋白激酶ZAP-70、组蛋白去甲基化结构域1A单体(信号转导)；RIKEN cDNA 9030617 003、天冬氨酰tRNA合成酶、线粒体核糖体蛋白L15(基因表达调控);zeroβ珠蛋白(功能不详)。下调蛋白为：L-3脂酰辅酶A脱氢酶、H+转运ATP合成酶、ATP合成酶、ATP合成酶β亚单位(脂肪酸β氧化及能量合成)。LVH组新出现的蛋白：α羟丁酸脱氢酶(能量代谢);IQmotif and ubiquitin结构域(信号转导);未命名蛋白。4.21个差异蛋白点中,参与细胞结构6个(28.5%)、能量代谢6个(28.5%)、信号转导4个(19.0%)、翻译修饰3个(14.5%)、未知2个(9.5%)。[结论]AAC左室肥厚大鼠心肌中参与糖酵解、信号转导通路、基因表达调控、细胞结构的蛋白增加,参与脂肪酸β氧化及能量合成的蛋白减少。【目的】运用蛋白质组学技术探讨替米沙坦与苯璜酸氨氯地平在预防左室肥厚(LVH)中的差异蛋白质表达及其作用。【方法】8周龄SD雄性大鼠随机行腹主动脉缩窄术(AAC)及假手术(Sham)，术后1周AAC组大鼠随机分为替米沙坦组、苯磺酸氨氯地平组及AAC对照组,前两组分别给予替米沙坦5mg/kg/day.苯磺酸氨氯地平5mg/kg/day组共8周,给药前及处死前均行超声心动图、尾套法测压、血流动力学及病理学检查。四组心肌组织行双向电泳(2-DE)找出与LVH相关的差异蛋白点,MALDI-TOF-MS质谱鉴定,部分蛋白进行Western-blot验证。[结果]在LVH相关21个差异蛋白点中,替米沙坦组相对于AAC对照组有统计学差异的蛋白共13个,其中下调蛋白为：zeroβ珠蛋白、肌球蛋白、心肌α肌动蛋白1蛋白原、β肌球蛋白重链、肌球蛋白轻链2单体、3磷酸甘油醛脱氢酶、天冬氨酰tRNA合成酶、G蛋白耦联受体34、酪氨酸蛋白激酶ZAP-70。上调蛋白为H+转运ATP合成酶、L-3脂酰辅酶A脱氢酶、ATP合成酶、ATP合成酶β亚单位。苯磺酸氨氯地平组相对于AAC对照组有统计学差异地蛋白共8个差,下调蛋白为：心肌α肌动蛋白1蛋白原、β肌球蛋白重链、3磷酸甘油醛脱氢酶,天冬氨酰tRNA合成酶。上调蛋白为H+转运ATP合成酶、L-3脂酰辅酶A脱氢酶、ATP合成酶、ATP合成酶β亚单位。Wes tern-blot结果提示myosin light chain 2在AAC对照组及苯磺酸氨氯地平组表达增加,分别为Sham组的1.98倍、1.70倍(P<0.05),两组间无统计学差异(P>0.05)。替米沙坦组为Sham组的1.37倍,但比AAG对照组减少了44%(P<0.05)。【结论】替米沙坦通过降低心肌中参与糖酵解、信号转导通路、转录翻译、心肌结构的蛋白表达,减轻心肌肥厚。苯磺酸氨氯地平通过降低参与糖酵解、转录翻译蛋白、上调ATP合成蛋白,最终减少部分心肌细胞结构蛋白,一定程度上减轻心肌肥厚,两种药物在降压幅度相近的情况下,替米沙坦预防LVH作用较强。

全文目录

英文缩略词表  4-6
中文摘要  6-9
Abstract  9-15
第一部分大鼠腹主动脉缩窄术后左室肥厚模型建立及替米沙坦、苯磺酸氨氯地平预防肥厚作用的研究  15-39
  前言  15-17
  材料和方法  17-21
  结果  21-30
  讨论  30-35
  参考文献  35-39
第二部分腹主动脉缩窄大鼠左室肥厚的差异蛋白质组学研究  39-63
  前言  39-40
  材料和方法  40-51
  结果  51-55
  讨论  55-59
  参考文献  59-63
第三部分替米沙坦及苯磺酸氨氯地平预防腹主动脉缩窄大鼠左室肥厚的差异蛋白质组学研究  63-86
  前言  63-65
  材料和方法  65
  结果  65-70
  讨论  70-80
  参考文献  80-86
全文总结  86-87
综述一假性高血压研究进展  87-93
  参考文献  91-93
综述二高血压前期的临床研究进展  93-99
  参考文献  97-99
攻读博士学位期间发表文章情况  99-100
致谢  100

腹主动脉缩窄大鼠左室肥厚及替米沙坦、苯磺酸氨氯地平预防肥厚的差异蛋白质组学研究

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