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抗肿瘤抗生素的代谢机理及与核酸作用机制的研究——光谱电化学方法
作 者: 丁敏
导 师: 方禹之;何品刚
学 校: 华东师范大学
专 业: 分析化学
关键词: 代谢机理 作用机制 阿克拉霉素 代谢过程 与DNA作用 电化学技术 代谢模型 体内代谢 毒副作用 药物代谢
分类号: O657.3
类 型: 硕士论文
年 份: 2004年
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内容摘要
蒽环类抗生素大多以DNA为作用的主要靶点,通过与癌细胞DNA发生相互作用破坏其结构,进而抑制肿瘤细胞DNA的转录和复制,表现出抗癌活性,但由于对心脏和肾脏有毒性而限制了其临床应用。研究发现药物的抗癌活性及毒副作用的产生都和药物在体内氧化还原环境下生成的代谢中间体和代谢产物有着密切联系。因此从微观分子水平上模拟药物还原代谢,揭示抗肿瘤抗生素与DNA相互作用的动态过程,不论是对阐述抗癌药物的作用机理还是对药物的体外筛选都有实用意义。 光谱电化学作为新兴的交叉学科研究技术,是研究药物在体内代谢过程和作用机理的有效方法。利用电化学技术可以有效地建立起与体内生理状态近似的氧化还原代谢模型;同时采用光谱检测技术现场监测在模型内代谢过程中药物分子结构的变化信息和存在形式、药物代谢过程中产生的各种代谢中间体、代谢产物和次级产物与靶分子DNA及其它生物小分子的作用过程及作用机制。光谱电化学为药物学从分子水平探讨药物分子性质、代谢机理提供了新的研究方法;为研究和设计高效、低毒的新药提供了新的检测手段:为临床医学、药学的应用研究提供了可靠依据。 本论文利用光谱电化学技术,建立模拟药物阿克拉霉素(ACM)-A在体内代谢的生理模型,运用各种光谱学技术现场观测ACM-A在代谢模型中的代谢过程,尽可能多角度、多方位、准确完整地获得该药物在体内的氧化还原代谢信息,药物与DNA作用方式及特异性。同时,通过对几种蒽环类药物柔红霉素(DNR)、去甲氧柔红霉素(DNR)、阿克拉霉素(ACM)、表阿霉素(EPI)与核酸作用的差异性,从分子结构的角度对药物的作用方式、代谢过程与取代基位点、糖环结构等的关系进行比较,为检索设计新药提供了有用的信息,为临床医学药物应用研究提供可靠的依据和合理的解释。摘要抗癌药物阿克拉霉素一A的氧化还原代谢机理研究 大多数化疗药物因具有很强的毒副作用而使其应用受限。阿克拉霉素(ACM)为葱环药物家族的新成员,因其抗癌疗效高、毒副作用低,在抗肿瘤药物中占有重要地位。本文将药物置于代谢模型内,以光谱技术现场监测药物的代谢过程,研究ACM一A的氧化还原代谢机理。研究表明ACM一A在体内的代谢过程为先通过一步二电子还原过程生成阿克拉氢酮一A,再脱糖。其脱糖反应与介质的PH密切相关。脱糖、异构后的产物7一去氧阿克拉霉醒经缔合后可生成双分子缔合物。整个代谢过程中并不产生半醒自由基,因而对心脏和细胞的毒性较小。研究结果同时也表明药物分子中的糖环结构与药物代谢及药物的毒副作用密切相关。本文的研究成果有助于深入探讨药物的构效关系,对药物的临床应用有着重要的意义。光谱电化学研究阿克拉霉素与DNA作用机制 本文采用现场光谱学方法结合电化学技术,研究了阿克拉霉素(AcM卜A与DNA的相互作用。实验结果表明,ACM一A主要以其葱环平面嵌入DNA双螺旋碱基对之间,发生犷二、p一二等电子间相互共扼,同时药物糖基上特有的一(C H3)2基团带正电荷,易与带负电荷的磷酸骨架产生静电吸引,从而发生沟槽作用,嵌入DNA的小沟区,这是二者之间的主要结合模式。ACM一A与双链DNA链上的A一T碱基对的特异性结合较G一C碱基对显著。ACM一A对单链DNA中的胞嗜睫存在较好的选择性,它以q4)、q6)位上的一oH、C(5)位上的c=o与碱基形成分子间氢键而形成稳定的复合物。葱环类抗肿瘤抗生素与DNA作用差异性的光谱电化学研究 利用在线紫外一可见光谱电化学技术、微分脉冲伏安法(DPv)及琼脂糖凝胶电泳技术考察了柔红霉素(DNR)、表阿霉素(EPI)、阿克拉霉素(ACM)、伊达比星(I DA)与DNA的作用。通过对以上JL科,药物还原代谢过程中光谱电化学信号的检测及它们与DNA结合后形成复合物的电化学信号检测,观察DNA对药物还 华东师范大学2004年度申请硕l:学位论文“摘要原代谢活性的改变,从药物与DNA形成复合物的稳定性,药物对DNA双链的切断等方面的影响进行深入探讨。实验证明药物与DNA作用形成复合物的稳定性主要决定于药物的搪环与DNA之间的作用,糖普配基上取代基与DNA形成氢键也有一定影响;另外DNR在还原代谢过程中较易产生半酮自由基,对DNA分子切割作用最强,其他三种药物不产生或难以在代谢过程中产生中间体半醒自由基,这一结果与它们心脏毒性强弱相对应,证明药物在体内代谢产生自由基的程度与它们的肌体毒性有密切关系。
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全文目录
摘要 7-10 Abstract 10-13 第一章 前言 13-34 1 光谱电化学的基本原理和应用 13-21 1.1 光谱电化学分类 13-19 1.2 光谱电化学池的设计改进 19 1.3 光谱电化学的应用 19-21 2 蒽环类抗肿瘤抗生素的研究现状 21-26 3 本论文研究的目的和意义 26-28 参考文献 28-34 第二章 抗癌药物阿克拉霉素-A的氧化还原代谢机理研究 34-43 1 引言 34-35 2 实验部分 35-36 3 结果与讨论 36-40 3.1 ACM-A的电化学行为研究 36-38 3.2 ACM-A的代谢机理研究 38-40 3.2.1 圆二色性光谱监测ACM-A的代谢过程 38-39 3.2.2 紫外-可见光谱监测ACM-A的代谢过程 39-40 4 结论 40-42 参考文献 42-43 第三章 光谱电化学研究阿克拉霉素-A与DNA作用机制 43-59 1 引言 43-45 2 实验部分 45-46 3 结果与讨论 46-56 3.1 ACM-A与天然DNA作用的研究 46-53 3.1.1 ACM-A与天然DNA作用的紫外-可见光谱学研究 46-49 3.1.2 ACM-A与天然DNA作用的圆二色光谱学研究 49-50 3.1.3 ACM-A与天然DNA作用的荧光光谱学研究 50-51 3.1.4 ACM-A与天然DNA作用的DPV研究 51-53 3.2 ACM-A与特定序列寡聚DNA及双链DNA片段的作用 53-56 4 结论 56-58 参考文献 58-59 第四章 蒽环类抗肿瘤抗生素与DNA作用差异性的光谱电化学研究 59-72 1 引言 59-62 2 实验部分 62-63 3 结果与讨论 63-70 3.1 四种药物与DNA作用的DPV研究 63-66 3.2 模拟药物体内代谢紫外-可见光谱电化学研究 66-69 3.3 凝胶电泳研究 69-70 4 结论 70-72 参考文献 72-74 致谢 74
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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 分析化学 > 仪器分析法(物理及物理化学分析法) > 光化学分析法(光谱分析法)
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