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水飞蓟宾缓释片剂的研究

作　者: 杨秋霞
导　师: 陈建明；邓莉
学　校: 第二军医大学
专　业: 药剂学
关键词: 水飞蓟宾缓释片磷脂复合物在体肠吸收药动学生物利用度
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

水飞蓟宾（silybin或silibinin, SLB）是从菊科植物水飞蓟（Silybum marianum L. Gaertn）果实中提取分离得到的一种黄酮类化合物,有良好的治疗高血脂症,消除自由基,抗肝脂质过氧化等作用,是疗效确切的肝损伤修复药。但由于其水溶性和脂溶性差,口服难以吸收、生物利用度低,因此大大限制了其临床应用;在众多SLB制剂中,水飞蓟宾磷脂复合物（silybin-phospholipid complex, SLC ）由于能显著提高SLB的生物利用度而近年来备受关注。肝炎、高血脂等疾病均需长期治疗、长期用药,而已上市的SLB制剂多为片剂、胶囊剂等普通口服剂型,用药次数频繁,一般每日需给药3次,患者用药较为不便,并且用药后血药浓度起伏较大。因此本课题尝试性的在磷脂复合物的基础上,研制SLB缓释制剂,一方面提高SLB的溶解性,增加其生物利用度,提高临床效用;另一方面延缓药物释放,延长药效,平稳血药浓度,减少给药次数,提高病人服药的顺应性;同时也希望实现SLC制剂产品的二次开发。本文首先建立了HPLC测定肠循环液中SLB的方法,采用大鼠在体肠循环模型比较了SLB和SLC在大鼠全小肠段的吸收行为,并考察了SLC在大鼠不同肠段的吸收特性。结果表明SLB和SLC在小肠中的吸收呈现一级动力学特征,SLC的累积吸收百分率和吸收速率分别是SLB的1.71倍和2.2倍;分肠段试验中,SLC在各肠段（十二指肠、空肠、回肠、结肠）的吸收百分率和肠壁通透系数均无显著性差异（按α=0.05,P>0.05）, SLC在全肠道均有吸收。本文以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为骨架材料,聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）为增溶剂,喷雾干燥乳糖（Lactose）为填充剂,采用粉末直接压片工艺,研制了一天给药两次的SLB缓释片,并使用正交试验设计优化处方工艺,进行了体外释放度试验,采用相似因子法作为释放度数据的评价指标。结果表明,按优选处方制备的片剂在含0.5%Brij35的磷酸盐缓冲液（pH7.8）中2 h释放15%～25%,4 h释放35%～45%,8 h释放75%～85%,12 h释放90%以上。对缓释片的体外释放行为进行曲线拟合,结果表明Peppas方程能很好的描述SLB的体外释放特性。通过Peppas方程拟合,表明释药机制主要为骨架溶蚀。本文考察了自制SLB缓释片在加速试验条件下的稳定性。结果表明本品以模拟市售包装（铝箔真空包装）在RH 75%,温度40℃条件下放置3个月外观没有明显变化,药物含量以及释放度合格。本文建立了HPLC测定犬血浆中SLB的方法,该方法线性良好,回收率高,日内、日间精密度RSD<15%。以市售SLC胶囊水林佳为参比制剂,自制缓释片为受试试剂,进行双周期双交叉实验,研究了SLB缓释片Beagle犬体内的药动学行为及生物利用度。结果表明,血药浓度-时间曲线用隔室模型解析体内配置过程符合双室模型。与参比制剂相比,缓释片的达峰时间(T_max)和平均滞留时间（MRT）显著延长,达峰浓度(C_max)显著降低,缓释作用明显,相对生物利用度为（75.9±12.8）%。

全文目录

摘要  7-9
Abstract  9-11
缩略词表  11-12
前言  12-15
第一章水飞蓟宾磷脂复合物大鼠肠吸收特性的研究  15-28
  一、实验材料  15-16
    （一）药品与试剂  15-16
    （二）仪器与设备  16
    （三）实验动物  16
  二、实验方法  16-20
    （一） HPLC 分析方法的确定  16-17
    （二）大鼠在体肠吸收实验  17-20
  三、实验结果  20-26
    （一） HPLC 分析方法的确定  20-23
    （二）大鼠在体肠吸收实验  23-26
  四、讨论  26-27
  五、本章小结  27-28
第二章水飞蓟宾缓释片的处方工艺研究  28-43
  一、实验材料  28-29
    （一）药品与试剂  28
    （二）仪器与设备  28-29
  二、实验方法  29-33
    （一）释放度试验的评价方法  29-30
    （二）处方工艺的筛选及优化  30-33
  三、实验结果  33-41
    （一）转篮法与桨法的比较  33-34
    （二）单因素考察结果  34-38
    （三）粉末流动性测定结果  38-39
    （四）正交试验结果  39-41
  四、讨论  41-42
  五、本章小结  42-43
第三章水飞蓟宾缓释片的质量研究及稳定性考察  43-54
  一、实验材料  43
    （一）药品与试剂  43
    （二）仪器设备  43
  二、实验方法  43-45
    （一）含量测定  43-44
    （二）释放度  44-45
    （三）加速稳定性  45
  三、实验结果  45-52
    （一）含量测定  45-47
    （二）释放度  47-51
    （三）加速稳定性  51-52
  四、本章小结  52-54
第四章水飞蓟宾缓释片Beagle 犬体内药动学研究  54-72
  一、实验材料  54-55
    （一）药品与试剂  54
    （二）仪器与设备  54-55
    （三）实验动物  55
  二、实验方法  55-58
    （一）体内分析方法的建立  55-57
    （二）水飞蓟宾缓释片在 Beagle 犬体内的药动学过程  57-58
  三、实验结果  58-71
    （一）体内分析方法的建立  58-63
    （二） Beagle 犬体内药动学研究  63-71
  四、讨论  71
  五、本章小结  71-72
全文总结  72-74
参考文献  74-77
文献综述  77-85
硕士期间发表文章及专利  85-86
致谢  86

水飞蓟宾缓释片剂的研究

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