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AD治疗候选药XQ528衍生化和构象限制类似物的设计、合成与活性研究

作　者: 孙健
导　师: 仇缀百
学　校: 复旦大学
专　业: 药物化学
关键词: 阿尔茨海默症 AChE/BChE选择性抑制剂 (-)-美普他酚苯氨基甲酸酯 氮杂(?)并吲哚 合成
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


目前获FDA批准上市的阿尔茨海默症治疗药物绝大部分都是基于“胆碱能假说”治疗策略,分别为AChE选择性抑制剂和BChE选择性抑制剂。具多重作用的胆碱酯酶抑制剂已成为治疗AD的研发热点。本课题组开发的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(XQ528)为新型母核的苯氨基甲酸酯类AChE选择性抑制剂,具有抑制AChE、APP表达和抗炎的多重治疗AD作用,已列为国家重大创新药物专项综合平台项目中孵化药物。以XQ528为先导物,在它的苯氨甲酰基的苯环上取代不同的吸电子基团、供电子基团或具立体因素的脂溶性基团,设计和合成11个目标化合物,探讨苯环的电性和立体因素对AChE/BChE抑制活性和选择性以及对抑制APP表达的影响。以取代苯胺为原料,与双(三氯甲基)碳酸酯反应生成取代苯异氰酸酯,再与(-)-美普他酚酯化为取代苯氨基甲酸-(-)-美普他酚酯。胆碱酯酶抑制活性结果显示,供电子效应有利于胆碱酯酶抑制活性,吸电子效应不利于活性,其中目标化合物9的AChE抑制活性达到了0.026nM,大大优于XQ528,可作为强效高选择性AChE抑制剂进一步研究。亲水基团取代,或苯环4位大体积基团(尤其是异丙基)取代,有利于提高BChE选择性。其中目标化合物5和7的BChE抑制活性和选择性均优于畅销药物利斯的明,活性分别增强833倍和1000倍,选择性分别提高6倍和35倍,是值得进一步研究的强效高选择性BChE抑制剂。剖析现有氨甲酸酯类AChE抑制剂结构,发现酚氧原子和碱性氮原子距离在一定范围之内。我们将药效基团构象限制,设计以1,2,3,4,5,6-六氢氮杂革并[4,3-b]吲哚和1,2,3,4,5,6-六氢氮杂(?)并[3,2-b]吲哚为母核的苯氨基甲酸酯类衍生物。合成中将目标化合物的R基团由甲基改为苄基,打破分子平面性,改善溶解性,在化学易合成性和类药性上都会有所提高；另外改进中间体40的合成工艺,用一锅合成法代替Fischer吲哚环合和肟化两步,收率由48%提高到62%。最终合成得到2-甲基-6-苄基-1,2,3,4,5,5a,6,10b-八氢氮杂(?)并[4,3-b]吲哚-9-基苯氨基甲酸酯(47),初步药理结果显示其为中等强度BChE选择性抑制剂。全文共涉及33个化合物的合成,其中22个为新化合物。目标化合物13个,均为新化合物。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-8
缩略语表  8-9
前言  9-20
  1 基于"β淀粉肽"假说的治疗策略  9-12
    1.1 减少Aβ产生  10-11
    1.2 减少Aβ沉积  11
    1.3 加速Aβ清除  11-12
  2 基于"胆碱能假说"的治疗策略  12-18
    2.1 乙酰胆碱酯酶选择性抑制剂  12-16
      2.1.1 氨甲酸酯类AChE抑制剂  13-16
        2.1.1.1 非色林(Phenserine)  14-15
        2.1.1.2 (-)-美普他酚苯氨基甲酸酯(XQ528)  15-16
    2.2 丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂  16-18
      2.2.1 利斯的明(Rivastigmine)  17
      2.2.2 非色林类似物  17-18
  3 结语  18-20
第一章 取代苯氨基甲酸酯类XQ528衍生物的设计、合成与构效关系研究  20-28
  1.1 取代苯氨基甲酸酯类XQ528衍生物的设计  20-23
    1.1.1 经典药物化学设计方法  20-21
    1.1.2 基于性质的药物设计——ADME预测  21-23
      1.1.2.1 分子量M.W.  21
      1.1.2.2 clogP  21
      1.1.2.3 logS  21
      1.1.2.4 PSA  21-22
      1.1.2.5 logBB  22
      1.1.2.6 目标化合物ADME预测  22-23
  1.2 化学合成  23-25
    1.2.1 合成路线  23
    1.2.2 4-羟基苯氨基甲酸-(-)-美普他酚酯(6)和4-氨基苯氨基甲酸-(-)-美普他酚酯(7)的制备  23-24
    1.2.3 酯化反应中Friedel-Crafts酰化副产物的结构研究  24-25
  1.3 胆碱酯酶抑制活性及构效关系讨论  25-26
    1.3.1 胆碱酯酶抑制活性讨论  26
    1.3.2 AChE/BChE选择性讨论  26
  1.4 APP抑制活性  26-27
  1.5 小结  27-28
第二章 XQ528构象限制物的设计、合成与活性研究  28-38
  2.1 目标化合物设计  28-29
  2.2 合成研究  29-36
    2.2.1 1,2,3,4,5,6-六氢氮杂卓并[4,3-b]吲哚母核衍生物  29-36
      2.2.1.1 R=CH3衍生物的合成  30-31
        2.2.1.1.1 化合物34的结构确证  30-31
        2.2.1.1.2 化合物34的还原  31
      2.2.1.2 R=Bn衍生物的合成  31-36
        2.2.1.2.1 中间体6-甲氧基-1,2,3,9-四氢-4H-咔唑-4-酮肟的合成  31-34
        2.2.1.2.2 目标化合物的制备  34-35
        2.2.1.2.3 脱苄反应尝试  35-36
    2.2.2 1,2,3,4,5,6-六氢氮杂卓并[3,2-b]吲哚母核衍生物  36
  2.3 药理活性  36-37
  2.4 小结  37-38
第三章 实验部分  38-50
  3.1 化学合成  38-48
  3.2 胆碱酯酶抑制活性测试  48-50
参考文献  50-54
附录一:光谱  54-107
附录二:在读期间申请的专利和相关论文  107-108
致谢  108-109

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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