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褪黑素抗实验性阿尔茨海默病作用及其机制

作　者: 张章
导　师: 俞昌喜
学　校: 福建医科大学
专　业: 药理学
关键词: 褪黑素阿尔茨海默病铝学习记忆障碍抗氧化效应 okadaic acid tau蛋白老年斑神经纤维缠结
分类号: R749.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2002年
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内容摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种老年人神经系统的退行性疾病，是引起老年性痴呆(senile dementia)的最常见病因，其发病率随着年龄的增长而升高。AD的病因及发病机制尚未完全阐明，目前临床上缺少有效的防治药物。褪黑素(melatonin,MLT)为体内松果体分泌的一种神经内分泌激素，是体内抗自由基、抗氧化作用最强的活性物质，具有某些重要的神经精神作用，如抗衰老、催眠、镇痛、抗癫痫、脑细胞损伤保护等作用。近年来，有关MLT抗AD作用已引起人们的注意。临床研究资料显示，AD病人脑脊液中MLT水平低下。β-淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积诱发脂质过氧化物、自由基等物质产生神经性毒性作用可能是AD发病的重要途径之一；有学者通过神经母细胞瘤细胞、嗜铬细胞瘤细胞培养，发现MLT可对抗Aβ诱导的细胞凋亡，提示MLT可能具有抗AD作用。但是，在AD动物模型上，MLT是否具有抗AD效应，尚有待于进一步研究。因此，本课题在铝毒性拟AD小鼠模型和okadaica cid(OA)毒性拟AD大鼠模型上，选用避暗法、Morris法测定动物学习记忆能力，用Bielschowsky染色观察AD动物脑内特征性病理变化，探讨MLT对AD动物学习记忆能力、脑内特征性病变的影响，以明确MLT抗AD作用，为MLT及其同系物可能用于临床防治AD提供动物学实验依据。在此基础上，观察MLT对拟AD动物大脑皮层与海马组织内抗氧化酶、脂质过氧化产物的影响，分析MLT抗AD作用与其抗自由基、抗氧化效应的关系；探讨MLT对AD大鼠脑内tau蛋白(tau protein)表达的影响，以初步阐明MLT抗AD作用的可能机制，为MLT及其同系物临床应用提供理论基础，并有助于加深理解AD的发病机制。1．AD动物模型的建立1．1 铝毒性拟AD小鼠模型的建立予小鼠行侧脑室注射套管埋置手术，术后 d 3经注射套管侧脑室注射＊）0．5％AIC13 2 pl，每天一次，连续 5 do采用避暗法、MOmS法，检测小鼠学习记忆功能的影响；采用 BielschOWSky染色观察小鼠海马组织病理变化。避暗法结果显示，模型组小鼠进入暗室的潜伏期较对照组显著缩短u＜0刀5），错误次数明显增多（P＜刀匀，表明AIC13对小鼠被动回避记忆能力可造成损伤。定向航行实验结果显示，模型组小鼠登上逃避平台的平均潜伏期较对照组显著延长（P＜0刀1人提示模型组小鼠学习获取能力较差。空间探索实验结果显示，模型组小鼠平台象限滞留时间较对照组显著缩短（P＜0刀1），表明铝毒性痴呆小鼠空间记忆能力衰退。Bielschowsky染色结果显示，模型组小鼠海马组织神经原纤维密集、融合，凝集成宽带状，银染加深，部分可见神经纤维缠结＊eurofibrillyt8llgl3S，NFTX提示多次侧脑室微量注射AIC13可模拟出AD特征性病理变化NFT。上述结果表明，侧脑室多次注射AIC13可显著损害小鼠的被动回避能力及空间学习记忆能力，出现AD样学习记忆障碍，并模拟出AD特征性病理变化NFT，提示侧脑室多次微量注射AIC13可建立拟AD ’J＼鼠模型。l．2 OA毒性拟AD大鼠模型的建立予大鼠行海马背侧微量注射套管埋置手术，术后经注射套管海马背侧注射OA门．4 pM）0．SPI，每两天注射一次，连续三次。借助 MOtri S水迷宫，检测大鼠空间学习记忆能力；采用BielSChowsky染色观察海马组织病理变化。结果显示，与对照组比较，模型组大鼠登上逃避平台的平均潜伏期显著延长（P＜0刀1），平台象限滞留时间显著缩短（P＜0刀1），表明＊A毒性大鼠空间记忆能力衰退。Bielschowsky染色结果显示，模型组大鼠神经原纤维增粗、肿胀密集成宽带状，深染，可见NFT，并散在分布有老年斑（eile pl帆，SP人上述结果表明，海马背侧多次注射OA可显著抑制大鼠的空间学习记忆能力，产生AD样学习记忆障碍及AD特征样病理变化SP、NFT，提示OA毒性大鼠可作为拟AD动物模型。2 MLT6；AI：，作用 32．IMLT对铝毒性拟AD小鼠学习记忆障碍的影响在铝毒性拟 AD ，］’鼠模型上，采用避暗法、MOtriS法观察… MLT①石、3和15 mg·kg－‘）对小鼠学习记忆功能障碍的影响。避暗法检测结果显示，MLT各处理组小鼠进入暗室的潜伏期显著延长（P＜0刀5，P＜ 0刀1），错误次数显著减少汐功刀5＞提示MLT可明显改善AIC13所致的小鼠被动回避记忆能力的下降。定向航行实验结果显示，MLT各处理组小鼠登上逃避平台的平均潜伏期均显著短于模型组（P＜0刀1），＊LT 15刀组与对照组之间无显著性差异（尸＞0．05），提示MLT可显著改善模型鼠学习的巩固和再现能力。空间探索实验结果表明，三组＊厂处理组小鼠平台象限滞留时间均显著延长（P＜0刀1），提示＊u具有改善铝毒性痴呆小鼠空间记忆能力的作用。2．ZMLT对铝毒性拟AD小鼠海马组织病理变化的影响在铝毒性拟 AD ’J’鼠模型上，采用 Bielschowsky染色法观察… MLT10mg·kg－’对铝毒性痴呆小鼠海马组织病理变化的影响。结果显示，模型组小鼠海马组织神经元无?

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