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曲匹地尔的结构确证及质量控制

作　者: 闫凯
导　师: 刘铁钢
学　校: 河北医科大学
专　业: 药物分析学
关键词: 曲匹地尔质量研究有关物质含量测定结构确证
分类号: R927
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

曲匹地尔（Trapidil）具有选择性抑制环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）和抑制血小板衍生物生长因子作用,具有扩冠,降压,抗血栓及调整脂质紊乱等多种药理作用,临床上主要用于预防和治疗心绞痛、心肌梗塞、合并高血压症、脑血栓及脑血管意外后遗症等。专属性强、简便且行之有效的质控标准是保证药品质量的依据。因此,对曲匹地尔进行全面系统的质量研究,建立曲匹地尔的质量标准,对确保产品的质量稳定安全有效具有重要意义。主要研究分为三部分:1曲匹地尔的结构确认:目的:对新合成的曲匹地尔进行结构确认,确保目标产物的正确性。方法:采用元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振谱以及热重分析等仪器得到的相关数据进行结构确证,采用元素分析,紫外吸收光谱,红外吸收光谱（IR）,质谱（MS） ,核磁共振氢谱（¹H NMR）,H核磁共振碳谱(¹³C-NMR),热重分析方法进行确定。结果:采用元素分析,紫外吸收光谱,红外吸收光谱（IR）,质谱（MS） ,核磁共振氢谱（¹H NMR）,核磁共振碳谱(¹³C-NMR),热重分析方法进行确定供试品与对照品均一致。结论:新合成的物质为曲匹地尔。2曲匹地尔的原料的质量标准及方法学研究目的:研究曲匹地尔的性状、鉴别、检查、含量测定等方法,为其质量标准的制定奠定基础。方法:1性状:对外观,熔点,吸收系数进行了测定2鉴别:2.1化学法:取本品约0.1g,加水与0.4%氢氧化钠溶液各3ml,振摇使溶解,滤过,滤液加硫酸铜试液1滴,即生成蓝色沉淀。2.2薄层色谱进行鉴别。3检查:3.1通过考察酸碱度,溶液的澄清度,氯化物,铵盐,干燥失重,炽灼残渣的研究,对其建立的标准。3.2有关物质采用高效液相色谱法进行测定。3.3溶剂残留对三氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯的残留量进行了考察。4含量测定:采用容量法中络合滴定法测量本品含量。结果:1曲匹地尔为白色或微黄色结晶或结晶性粉末;无臭,在水中极易溶;熔点为100.5～103℃;吸收系数（E11c%m ）为850～900。2鉴别试验:2.1化学法,产生蓝色沉淀。2.2薄层色谱进行鉴别结果表明,供试品溶液所显主斑点颜色与位置与对照品的主斑点相同。3检查:3.1依法对酸碱度,溶液的澄清度,氯化物,铵盐,干燥失重,炽灼残渣检查均符合规定。3.2有关物质采用高效液相色谱法进行测定,a系统适用性:理论板数按曲匹地尔计算为7000。b检测波长定为292 nm。c专属性试验:曲匹地尔经热、酸、碱氧化、强光破坏后,所产生的降解产物与主成分的峰完全分离,说明该方法专属性强。d最低检测限:0.16 ng。e最后确定有关物质限度为不得大于1.0%。3.3试验结果表明,本品中含有很少量的乙酸乙酯残留（小于0.05%）,远小于ICH指导原则的规定（0.5%）,且本品国家药监局质量标准中未规定此项检查,故暂不将乙酸乙酯残留检查列入本品的质量标准中。只作三氯甲烷的测定。4含量测定:4.1溶液的稳定性:在4小时内该溶液稳定, RSD为0.1%。4.2重复性试验:平均含量值为100.3%,RSD为0.1%,说明本测定方法重现性好。结论:本文建立了曲匹地尔的性状、鉴别、有关物质、含量测定的方法,为其质量标准的制定提供了可靠的依据。3曲匹地尔合成工艺中中间体质控方法及具体控制参数目的:研究曲匹地尔中间体的性状、含量测定等方法,为其质量标准的制定奠定基础。方法:1性状:对外观,熔点,进行了测定2含量测定:中间体Ⅰ,Ⅱ都采用HPLC法,使用C18柱,以0.01 mol/L醋酸（冰醋酸调节pH至4.5）-甲醇（80:20）为流动相,检测波长为210 nm,流速为1 ml/min。结果:1性状:1.1中间体Ⅰ为白色或类白色至微黄色的结晶粉末;在甲醇中易溶;熔点为280～285℃。1.2中间体Ⅱ为白色或类白色至微黄色的结晶粉末;在甲醇中易溶;熔点为136～142℃。2含量测定:2.1中间体Ⅰ:在0.0525 mg/m1～0.4500 mg/m1的浓度范围内,线性良好,标准曲线为:A=20885.9460C+8.3128, r=0.9999;精密度试验:该方法精密度良好,RSD值为0.55%;最低检测限:4 ng。2.2中间体Ⅱ:在0.0430 mg/m1～0.4450 mg/m1的浓度范围内,线性良好,标准曲线为:A=39760.4764C-89.7822,r=0.9999;精密度试验:该方法精密度良好,RSD值为0.21%;最低检测限:2 ng。结论:本文建立了曲匹地尔中间体Ⅰ,Ⅱ的性状、含量测定的方法,为其质量标准的制定提供了可靠的依据。

曲匹地尔的结构确证及质量控制

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