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新型大环结构的激酶抑制剂的设计、合成及其生物活性研究

作　者: 吴文
导　师: 余聂芳
学　校: 中南大学
专　业: 药物化学
关键词: 计算机辅助药物设计抗肿瘤药物蛋白激酶激酶抑制剂
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

抗肿瘤药物的研究一直是新药开发的重要领域。蛋白激酶是人体内最大的蛋白家族之一。因为激酶在细胞生命过程中起着至关重要的作用,其功能异常会导致包括肿瘤在内的许多重大疾病的发生,所以这些激酶成为抗癌药物作用的极具潜力的靶标。蛋白激酶抑制剂也成为颇具潜力的抗肿瘤候选药物。到目前为止,已经有9个小分子蛋白激酶抑制剂作为癌症治疗的药物被美国FDA批准上市,另有数十种小分子化合物正处于各期临床试验中。本课题以蛋白激酶为靶点,通过对抑制剂与酶结合模式的研究,以SB1317为先导化合物,运用计算机辅助药物设计手段,设计和合成了两个系列结构新颖的14个大环化合物,完成了目标化合物的结构确证,采用时间分辨荧光免疫分析技术对目标化合物进行了初步的酶活性筛选,活性数据显示目标化合物对Aurora A、CDK2和FLT3三种激酶均具有很好的抑制活性。本课题通过对环合方法的研究,成功地开发了一条大环的合成路线。该合成路线包括取代、还原、缩合、Suzuki偶联和RCM环合等十步反应,合成难度大。环合步骤分离纯化难度高,用制备型高效液相进行纯化,从而积累了合成和制备分离的大环类化合物的经验。本课题初步对大环合成的关键步骤进行了方法学的研究。从反应的催化剂用量、反应温度、催化剂的选择到反应投料的顺序等多方面进行了选择优化。本课题首次系统地合成三嗪母核的环状化合物,评价了其酶抑制活性,该类母核新颖性强,适合于化学改造的点较多,为下一步设计活性更好的小分子激酶抑制剂打下了基础。

全文目录

摘要  4-5
ABSTRACT  5-7
第一章前言  7-9
第二章目标化合物设计  9-19
  2.1 计算机辅助药物设计方法的概述  9-11
  2.2 蛋白激酶的主要结构特征  11-12
  2.3 激酶与抑制剂的结合模式  12-15
  2.4 目标化合物的设计  15-19
第三章实验部分  19-36
  3.1 目标化合物合成路线设  19-24
  3.2 目标化合物的合成  24-34
  3.3 酶抑制活性测试  34-36
第四章结果与讨论  36-46
  4.1 活性结果  36
  4.2 活性结果讨论  36-38
  4.3 化学部分讨论  38-46
    4.3.1 目标化合物特征图谱分析  38-41
    4.3.2 2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪环上氯的取代条件  41-42
    4.3.3 RCM(ring-closing metathesis)反应  42-44
    4.3.4 Suzuki反应  44-46
全文结论  46-47
参考文献  47-49
综述  49-69
  参考文献  63-69
附录  69-97
致谢  97-98
主要研究成果  98

新型大环结构的激酶抑制剂的设计、合成及其生物活性研究

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