学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

氮杂吲哚螺环化合物库的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作　者: 洪卉
导　师: 黄龙江
学　校: 青岛科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 氧化氮杂吲哚螺环化合物氮杂吲哚螺环化合物反合成分析化合物库抗肿瘤活性
分类号: O626.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 174次
引　用: 1次
阅　读: 论文下载

内容摘要

氮杂吲哚螺环化合物是一类重要的杂螺环化合物,具有抗肿瘤、抗焦虑、消炎、解热及镇痛、降压和杀虫等生物活性,引起了药物学家和化学家的广泛关注。为探索发现新的抗肿瘤先导化合物,本课题设计合成了螺[哌啶-4,3’-吡咯[2,3.b]吡啶]-2’(1’H)-酮,并以其为母核设计合成了化合物库,并对化合物库的抗肿瘤活性进行了初步研究。通过反合成分析法设计了螺[哌啶-4,3’-吡咯[2,3_b]吡啶]-2’(1’H)-酮的合成路线。以廉价易得的烟酸为原料,经过氧化、氯化、还原得到2-氯-3-羟基吡啶;经氯化、氰基取代得到2-氯-3-氰甲基吡啶;通过双烷基化、水解、环化和脱Boc反应合成了螺[哌啶-4,3’-吡咯【2,3-b】吡啶]-2’(1,H)-酮化合物。并通过路线改进合成1’,2’-二氢螺[哌啶-4,3’-吡咯【2,3-b】吡啶化合物。通过反应条件进行优化,得到了最佳反应条件。此合成路线原料廉价易得,反应条件温和,操作简单。以烟酸为原料,经9步反应得到氮杂吲哚螺环化合物,总收率为15%。为氮杂吲哚类螺环化合物的合成提供了新的高效合成方法。根据文献中药物类似化合物的信息,设计了氮杂吲哚螺环化合物库,并选择12种具有代表性的取代基,通过还原胺化反应得到了螺[哌啶-4,3’-吡咯[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮衍生物氧化氮杂螺环化合物库,其衍生物种类多样涵盖了脂肪族、芳香族和杂环族取代基团。以合成的系列氮杂吲哚螺环化合物进行了抗肿瘤活性研究,发现氮杂吲哚螺环化合物对人肺腺癌细胞A549、人肝癌细胞BEL7402、人结肠癌细胞HcT-8均有一定的抑制作用,化合物对人肺腺癌细胞A549抗肿瘤活性明显。对人肝癌细胞BEL7402和人结肠癌细胞HCT-8也有一定的抑制活性。初步探讨了此系列化合物的构效关系,带有三氟氧基取代的苯环、呋喃基团、噻吩基团、3-氟基-4-甲基取代的苯环和环己烷基团的氧化氮杂吲哚螺环化合物能较好的抑制肿瘤细胞的增殖,这一工作为研究药物诱导癌细胞凋亡的作用机制,进一步设计合成更多结构新颖药效显著的抗肿瘤吲哚螺环类化合物打下了基础。对于发现药物前体和药物作用靶体具有重要的理论和应用意义。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-11
第一章绪论  11-23
  1.1 前言  11-12
  1.2 氮杂吲哚螺环化合物的研究意义  12-13
  1.3 吲哚螺环化合物的生物活性研究进展  13-18
    1.3.1 吲哚螺环类化合物的药理活性  13-17
      1.3.1.1 具有抗肿瘤的活性的螺环化合物  13-14
      1.3.1.2 消炎、解热及镇痛的螺环吲哚衍生物  14-15
      1.3.1.3 治疗疼痛的吲哚螺环化合物  15-16
      1.3.1.4 抗焦虑和抗抑郁医药  16-17
      1.3.1.5 促生长激素分泌剂  17
      1.3.1.6 治疗肥胖症的医药——NPY 拮抗剂  17
      1.3.1.7 11-β 羟类固醇脱氢酶(11βHSD1)抑制剂  17
    1.3.2 具有杀虫活性的吲哚螺环化合物  17-18
  1.4 氧化吲哚类螺环类化合物的合成的研究进展  18-22
    1.4.1 氧化氮杂吲哚类螺环类化合物的合成方法  18-19
      1.4.1.1 以2-氯-3-氨基吡啶为原料  18-19
      1.4.1.2 以7-氮杂吲哚为原料  19
    1.4.2 氧化吲哚类螺环类化合物的合成  19-22
      1.4.2.1 以氧化吲哚为原料  19-20
      1.4.2.2 以1-溴-2-氨基苯为原料  20-21
      1.4.2.3 3-甲醛氧化吲哚为原料  21
      1.4.2.4 使用四氧化锇试剂  21-22
  1.5 本章小结  22-23
第二章氮杂吲哚螺环化合物及化合物库的设计  23-27
  2.1 前言  23
  2.2 氮杂吲哚螺环化合物设计研究  23-25
  2.3 氮杂吲哚螺环化合物库的设计  25-27
第三章氮杂吲哚螺环化合物及化合物库的合成  27-43
  3.1 实验部分  27-28
    3.1.1 仪器及型号  27
    3.1.2 主要实验试剂  27
    3.1.3 分析方法  27
    3.1.4 实验前期准备  27-28
      3.1.4.1 薄层层析板的制备  27-28
      3.1.4.2 无水四氢呋喃的制备  28
      3.1.4.3 无水二氯甲烷的制备  28
  3.2 实验结果与讨论  28-42
    3.2.1 烟酸N-氧化合物(64)的合成  28-29
      3.2.1.1 氧化剂对反应的影响  28-29
      3.2.1.2 温度对反应的影响  29
    3.2.2 2-氯烟酸(65)的合成  29
      3.2.2.1 氯化剂对反应的影响  29
      3.2.2.2 投料顺序对反应的影响  29
    3.2.3 2-氯-3-羟甲基吡啶(66)的合成  29-32
      3.2.3.1 酰氯还原反应  29-30
      3.2.3.2 酯还原反应  30-31
      3.2.3.3 烟酸直接还原为醇  31-32
    3.2.4 2-氯烟酸甲酯的合成  32-33
      3.2.4.1 2-氯烟酸与甲醇酯化  32-33
      3.2.4.2 羧酸酰氯化法制酯  33
        3.2.4.2.1 酰氯化  33
        3.2.4.2.2 甲酯化  33
    3.2.5 2-氯-3-氯甲基吡啶(67)的合成  33-35
      3.2.5.1 2-氯-3-羟甲基吡啶与磺酰氯反应  33-34
      3.2.5.2 氯化剂的选择  34-35
      3.2.5.3 注意事项  35
    3.2.6 2-氯-3-氰甲基吡啶(68)的合成  35
      3.2.6.1 两种氰化剂对反应的影响  35
      3.2.6.2 注意事项  35
    3.2.7 N-Boc- 4-(2-氯吡啶-3-基)-4-氰基哌啶(69)的合成  35-37
      3.2.7.1 碱的影响  36
      3.2.7.2 溶剂对反应的影响  36
      3.2.7.3 反应温度和时间对反应的影响  36-37
    3.2.8 N-Boc- 4-氨基甲酰-(2-氯吡啶-3-基)-4-哌啶(70)的合成  37
    3.2.9 N-Boc-螺[哌啶-4, 3’-吡咯[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮(71)的合成  37-38
      3.2.9.1 铜催化下的芳酰胺化  37
      3.2.9.2 钯催化下的芳酰胺化反应  37-38
    3.2.10 螺[哌啶-4,3’-吡咯[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮(1)的合成  38
      3.2.10.1 酸的选择对脱Boc 反应的影响  38
    3.2.11 螺[哌啶-4,3’-吡咯[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮衍生物(1a-11)的合成  38-41
      3.2.11.1 还原剂对反应的影响  38-39
      3.2.11.2 衍生物(1a-11)的合成  39-41
    3.2.12 7-氮杂吲哚啉螺环化合物的合成  41-42
      3.2.12.1 N-Boc-1', 2'-二氢螺[哌啶-4, 3'-吡咯[2, 3-b]吡啶] (2’)的合成  41-42
  本章小结  42-43
第四章氮杂吲哚螺环化合物的抗肿瘤活性研究  43-48
  4.1 前言  43
  4.2 实验部分  43-46
    4.2.1 实验材料  43
    4.2.2 实验主要仪器  43-44
    4.2.3 实验细胞  44
    4.2.4 主要溶液配制  44
    4.2.5 MTT 法测定氮杂吲哚螺环化合物对五种癌细胞的的生长抑制作用  44-46
      4.2.5.1 MTT 法原理  44
      4.2.5.2 实验步骤  44-46
      4.2.5.3 结果与分析  46
  本章小结  46-48
结论  48-49
中间体及目标化合物的合成步骤  49-60
参考文献  60-66
附录  66-89
致谢  89-90
攻读学位期间发表的学术论文目录  90-91

氮杂吲哚螺环化合物库的设计、合成及抗肿瘤活性研究

内容摘要

全文目录

相似论文